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Chpter 2 细胞功能异常与疾病 细胞周期的分子调控机制：1.CDK；2.Cyclin；3、CKI；4、细胞周期检验点。 细胞异常增殖和肿瘤 肿瘤的生物学特征之一就是恶性增殖，本质是细胞分裂的遗传控制发生根本改变，使得调控细胞周期的蛋白出现功能异常，使得细胞增殖不受限制（不依赖于生长因子刺激）、细胞增殖、生长停顿、凋亡三者平衡受到破坏。 （1）细胞周期蛋白的异常：cyclin过量表达。cyclin D1又称为Bcl-1。cyclin D1过表达的原因：①基因扩增—这是其过量表达的主要机制（乳腺癌、食管癌、膀胱癌、肺鳞癌腺癌等）；②染色体倒位；③染色体易位(B细胞淋巴瘤)。 （2）CDK增多：肿瘤细胞主要见于CDK4和CDK6的过度表达。CDK4可能是TGF-β介导增殖抑制的靶蛋白。 （3）CKI表达不足和突变： ①InK4失活：InK4与肿瘤发生相关的基因变异以缺失为主，错义突变也常见。P16为cdk/d的抑制子，阻止Rb的磷酸化释放生长因子。P19为P53的调控因子。 ②Kip含量减少：Kip中的P21cip1是P53下游靶分子。而P27kip1基因突变被认为是致死性的，而不是造成细胞转化。 (4) CDK活化酶(CAK)：Cdc25A/B为原癌基因。C-myc可激活cdc；ras则可活化结合下调cdc。32%的乳腺癌患者出现cdc25b的过度表达。 (5) DK的底物：缺失或错义突变产生无功能的Rb蛋白。HPVE7/SV40可灭活Rb蛋白。 （6）检查点功能障碍： P53基因的突变或丢失可导致细胞分裂异常。P53过度表达，可直接激活bax凋亡基因或下调bcl-2抗凋亡基因表达而诱导凋亡。Li-Fraumeni癌症综合征患者就是因为遗传一个突变的P53基因，因而肿瘤高发。Mdm2的过度表达诱发肿瘤。（白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤等） 2、其他疾病 （1）家族性红细胞增多症：EPO受体羧基端基因突变，导致造血细胞磷酸酶不能发挥作用。EPO受体受刺激后持续传递增殖信息，导致大量红细胞产生。CD40配体缺乏可导致高IgM血症。 （2）遗传性B细胞免疫缺陷病：Bruton病是因为Bruton酪氨酸激酶的基因突变造成的。 （3）白癜风：角质形成细胞调节表皮黑素细胞的增殖分化与功能。 细胞分化调控异常与肿瘤 肿瘤细胞的一个共同特征是在体内或适宜的培养条件下不能完成分化过程，而只是保持持续增殖。其获得了类似干细胞的增殖特性，但部分或完全的丧失干细胞的可分化特性，因而表现为异常过度增殖。 1.恶性肿瘤细胞的异常分化 ①低分化：肿瘤细胞表现为形态上的幼稚性； ②去分化或反分化：肿瘤细胞多种表型又返回到原始的胚胎细胞表型； ③趋异性分化（髓母细胞瘤可见神经元分化和各种胶质细胞分化成份，甚至出现肌细胞成分，后者称为趋异性分化）。 2.恶性肿瘤细胞异常分化的机制 ①细胞的增殖和分化脱耦联：形成瘤。 ②基因表达时空上失调：肿瘤发生时，分化基因表达两种形式—特异性基因表达受到抑制（肝癌细胞不能合成蛋白质；胰岛细胞瘤可无胰岛素合成等）；胚胎性基因重现表达（甲胎蛋白的出现，癌胚抗原） ③癌基因和抑癌基因的协同失调：癌基因包括src、ras、sis、myc、myb等家族。抑癌基因（Rb、P53等）突变、丢失、失活。儿童的视网膜母细胞瘤和青少年骨肉瘤都发现Rb基因的缺失。 3.细胞分化与肿瘤治疗：诱导分化疗法。维甲酸、三氧化二砷等。 诱导分化：诱导剂可抑制癌基因表达或提高抑癌基因表达；分化诱导剂处理后肿瘤细胞分布于G０和G1期的比例明显增加；能诱发瘤细胞凋亡；诱导一些肿瘤细胞向正常成熟方向发展，甚至成为终末分化的细胞。 细胞凋亡的过程：①凋亡信号转导触发；②信号整合调控，凋亡基因激活；③细胞凋亡的执行；④凋亡细胞的清除。细胞凋亡的形态学改变：空泡化、固缩、出芽、边集、凋亡小体形成。2．细胞凋亡的生化改变：DNA的片段化（细胞凋亡的关键性结局）、内源性核酸内切酶激活、凋亡蛋白酶激活。3．细胞凋亡的相关因素：诱导性因素和抑制性因素。 诱导性因素：外部（毒素、激素、GF、NO、细胞因子等） 内部（GC与核受体结合、热、放射线、营养缺乏、病毒感染、缺氧、胞内ca增加） 抑制性因素4．细胞凋亡信号转导系统的特点：①多样性；②偶联性；③多途性。 肿瘤与细胞凋亡不足的关系 抗凋亡基因异常表达，如bcl-2异常表达与多种肿瘤发生有关（如淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌）等； 促进凋亡基因突变失活，如p53等，P53失活后，DNA损伤的细胞无障碍的进入增殖； 细胞凋亡在疾病防治中的意义 1、利用凋亡相关因素：外源性TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡的机制：抑制B