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第十二章 灭菌制剂与无菌制剂技术 基本概念 ★灭菌和无菌制剂：直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 ★灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 ★无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 第一节 注射剂 注射剂（injections)指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液，及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 一、工艺概述 (一) 生产工艺流程 注射剂一般生产过程包括： 原辅料准备→容器的处理→ 配制→过滤→灌封→灭菌→质量检查→包装。 4 二、配制与过滤 (一)注射用水水质要求 注射用水：注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水。 必须符合蒸馏水的检查项目（《中国药典》）：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物及重金属等均应符合规定； 除按蒸馏水检查符合规定外，如pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%；还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，80℃以上密封保存，并规定应于制备后12h内使用，防止微生物、微粒的再次污染。 (二)附加剂 1.常用附加剂 pH调节剂、等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。 2.注射剂附加剂的主要作用： ①增加药物的理化稳定性； ②增加主药的溶解度； ③抑制微生物生长； ④减轻疼痛或对组织的刺激性等。 (三)注射液的配制 1.配制用具的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。 配置用具前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌备用。使用完毕后立即清洗。 2.配制方法 (1)浓配发 将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。(此法可滤除溶解度小的杂质) (2)稀配法 将全部药物加入溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤。 3.配液的计算 (1)原料不纯时的投料计算 (2)抗生素制剂的投料 4.检查 溶液应进行半成品检查（如pH值、含量等） 5.配制注意事项 ①在洁净环境中进行，器具及原料、附加剂尽可能无菌，以减少污染。 ②配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染。 ③对不稳定的药物注意配置顺序(先加稳定剂或通惰性气体等)，有时要控制温度与避光操作。 ④不易滤清的药液可加0.1﹪～0.3活性炭处理。使用活性炭时注意其对药物的吸附作用，要通过加碳前后药物含量的变化，确定能否使用。 ⑤配置油性注射液，常将注射用油先经150℃干热灭菌1～2h，冷却至适宜的温度，趁热配制、过滤，温度不宜过低，否则黏度增大，不宜过滤。 ⑥为防止细菌、霉菌污染，配置所用注射用水的贮存时间不得超过12h；溶液要在灌封前4h内配制或稀释。 ⑦注意配制时含量、pH测定的数据与灭菌后的数据进行比较，有些产品灭菌前后数据变化较大，投料时需追加原材料。 (四)滤过 滤过：用物理方法将固体和液体混合物强制通过多孔介质，使固体沉积或截留而达到固液分离的操作。 多孔性介质称为滤过介质或滤材；滤过介质表面上截留沉积的固体称为滤饼或滤渣；通过滤过介质流出的液体称为滤液。 根据粒子在滤材中被截留的方式不同，将滤过过程分为： 介质滤过 滤饼滤过 (1)介质滤过 指药液通过滤过介质时固体粒子被介质截留而达到固液分离的操作。 ①筛析作用 ②深层截留作用。 (2)滤饼过滤 固体粒子聚集在滤过介质表面之上，滤过的拦截主要由所沉积的滤饼起作用。 1.混合物中悬浮颗粒的性质和大小 2.混合液的黏度 3.操作条件 (3)滤过的影响因素 助滤剂是一种不可压缩的多孔微粒，它能使滤饼疏松，吸附胶体，扩大过滤面积，滤速增大。 (五)助滤剂的使用 常用的助滤剂： 活性碳(有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物)； 滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体)； 纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。 (六)常用过滤器 1.砂滤棒 主要有两种，一种是硅藻土滤棒。硅藻土滤棒的主要成分为SiO2、Al2O3。根据自然滴滤速度分为粗号(500 mL/min以上) 、中号(300 ～500mL/min)及细号(300