腫瘤化疗与遗传多态性终稿刘泽源主任.pptVIP

肿瘤化疗与遗传多态性chemotherapy ＆ polymorphisms 307医院 刘泽源 内 容 药物基因组学 概况、研究策略、国际研究现状、发展趋势等 肿瘤药物基因组学 研究现状及应用 我室开展的工作及发展计划 药物代谢酶的药物基因组学研究 药物转运体的药物基因组学研究 抗肿瘤药物的药物基因组学研究 一、药物基因组学 有反应 无反应 毒性反应 药物反应的个体差异 给予一个群体同一种药物 药物反应的个体差异 不良反应 药物反应的个体差异 年龄 老年 成年 儿童 婴儿 体重 性别 身高 遗传因素 环境因素 饮食 / 吸烟 / 合并用药 并发疾病 疾病进程 影响药物反应个体差异的因素 1997年6月，世界上第一个独特的基因与制药公司由金赛特（巴黎）实验室宣布成立，Abbott-Geneset两大制药公司共同发起了药物基因组计划 Abbott-Geneset Alliance的诞生，标志着药物基因组学时代的到来。 药物基因组学 (Pharmacogenomics） 是基于功能基因组学和分子药理学研究遗传因素与药物反应相互关系的一门新兴学科。 遗传多态性是药物基因组学的基础 自然界中，某一群体同种生物常在某些方面有所不同，存在两种或两种以上变异型的现象称为遗传多态性。 遗传多态性是药物基因组学的基础。 人类基因0.1%的变化产生出300万种同质异构体，主要表现在单核苷酸的多态性（SNPs）。多态性的存在导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。 候选基因研究是药物基因组学研究的主要策略之一 从已知的药物代谢通路或疾病的发病机理上寻找可能与药物反应相关的基因，通过评估这些基因上的单核苷酸多态性（SNPs）在特定药物暴露人群中的基因型频率来研究它们和药物反应之间的相关性。如果检验结果阳性，则提示该敏感性基因可被假定为直接影响药物反应的基因。 药物基因组学的技术平台 1基因组学平台 测序、基因芯片等 2蛋白质组学平台 双向蛋白电泳技术、蛋白质分析技术 、蛋白芯片技术等 3生物信息学平台 数据处理 信息学 药物基因组学对药物研发和应用的潜在益处 1 新药物靶点的鉴定 2 指导新药物研发全过程 临床前、上市前、上市后期 3 个体化用药 增加首剂处方的有效性 避免毒副反应 节约医疗费用 4 挽救过去在临床试验中未通过的药物 临床试验与药物基因组学研究 临床试验控制了诸多影响药物疗效的因素，如治疗方式、药物剂量、治疗时间和患者对药物的依从性，从而消除了许多可能的混杂因素的影响。 在临床研究中，通过适当的试验设计，能够观察到基因、药物及基因—药物交互作用对疾病病程的影响。 Ⅰ期临床试验 受试对象数目偏少 限制了药物基因组学在药物代谢过程的遗传变异研究的应用 Ⅱ期临床试验 对后期试验的设计和患者的选择有一定的参考价值 Ⅲ期临床试验 用来鉴定参与药物疗效或不良反应的关键基因 Ⅳ期临床试验 有助于识别与药物不良反应有关的重要的基因变异 临床试验与药物基因组学研究 FDA药物基因组学资料呈递指导准则 (Guidance for Industry pharmacogenomic Data Submissions） 美国FDA在2005年3月公布了药物基因组学资料呈递指导准则。这份具有建议性的辅导手册中，解释了FDA将如何评价各项药物基因组资料以及哪些资料可用于行政决定中，鼓励研究者在药物研发过程中进行药物基因组测试。 FDA尝试将这一新的领域与药物研发整合，希望进一步提高新药的安全性和有效性，以保障逐渐形成的法规政策和药物研发过程是以最先进的科学知识为依据。因此药物基因组学的研究资料对其药物研发过程具有重要的作用。 在下列情况下药厂必需提供药物基因组学资料 如果这些资料对说明该药物标签上的剂量、安全性或有效性具有重要参考价值 在含有某一遗传学标志物的亚组人群中进行的药物临床试验 有效的生物标志物,即患者的遗传学变异已被证实与其对某些药物的反应相关 这些必需提交的药物基因组学资料会影响FDA对这些药物的决策 对于大多数其他的药物基因组学资料,例如这些资料并非作为临床试验或销售申请的一部分,则无强制要求,但FDA鼓励其自愿提交。 自愿提交的资料不影响FDA的决策 在下列情况下药厂自愿提供药物基因组学资料 二、肿瘤药物基因组学研究 抗肿瘤药物具有自身的特点 抗肿瘤效应具有明显的量效关系，抗肿瘤作用增强的同时通常毒性也增加 治疗窗通常较窄，患者的治疗剂量往往是药物的最大耐受剂量 常多药联合应用，具有潜在的相互作用 基于多参数的剂量分层也不能解决这种多样性 FDA批准的药物标签上的药物基因组学生物标记 药物 生物标记 有代表性的标签 甲磺酸伊马替尼 imatinib mesylate 胃肠道间质瘤C-KIT表达 “…在体外，甲磺酸伊