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【疾病名】食管癌 【英文名】esophageal carcinoma 【别名】膈症；食道癌；噎膈；carcinoma of esophagus 【ICD 号】C15 【病因和发病机制研究的进展】 1.病因研究进展 动植物中广泛存在着一大类小的非编码蛋白质的 RNA， 21-25 个核苷酸长度，被命名为 micro RNA(miRNA)。miRNA 在物种进化中相当 保守，其表达有组织特异性和时序特异性。其功能为负调控基因表达，进而调 节细胞的代谢、增殖、分化和凋亡等基本的生理过程。因此，miRNA 的改变必 会导致一些严重的病理过程。研究已证实 miRNA 在肿瘤的发生和发展起着癌基 因或抑癌基因的作用，miRNA 的表达谱可用于某些肿瘤的诊断、分期和判断预 后，并且在肿瘤分类方面较 mRNA 有更大的优越性。 食管癌变是多种因素综合作用，多基因变化先后积累或叠加形成的。研究 证实，其发生与 Rb、P53 等抑癌基因失活，以及环境等多因素使原癌基因 H- ras、c-myc 和 hsl-1 等激活有关，最近又在食管鳞状细胞癌中发现了 1 种新的 癌基因 GAEC1。而 miRNA 作为继蛋白质之后又一高效的基因表达调控因子，并 已证实在多种肿瘤的发生发展中有重要作用。综合以上考虑，miRNA 极大可能 在食管癌中有更大的作用空间。国内一项研究利用基因芯片技术，通过癌组织 及癌旁正常组织的横向比较找出癌组织中特异表达的 miRNA，并对各期进行纵 向比较，找出肿瘤各期 miRNA 差异，从而完成对食管癌的诊断和分期，然后定 量分析，如特异性 miRNA 为高表达，则有癌基因作用，如为低或无表达，则有 抑癌基因的作用，进而在基因水平上通过 RNAi，反义核苷酸方法对食管癌进行 生物治疗，使表达异常的基因或蛋白质恢复正常。 目前存在的最大问题就是，要确定有癌基因或抑癌基因作用的 miRNA 的靶 蛋白或其靶基因，从而指导基因治疗，并期望为肿瘤的筛查提供新的更加简便 和特异的手段。然而研究发现，同一个 miRNA 在对某一基因调控时，可通过参 与不同的信号路径，或同一信号路径的不同环节来完成，即在不同种类的肿瘤 中对靶基因的调节方式有很大差异，从而为研究带来困难，但也有利于基因治 疗，因为期望的治疗工具应有高度特异性，而不是广泛的起作用。 同时，肿瘤治疗失败的最大原因在于转移性，食管癌的特殊生理位置，使 其转移后果更严重。当食管癌确诊时，往往已经转移，而失去治疗机会。并有 研究表明，在食管肿瘤的转移中有重要基因参与。 另一难题就是如何对肿瘤进行基因治疗并能从实验室向临床应用过渡，由 于肿瘤细胞的复杂性和多样性，使得治疗的效果很难推广，而只局限于某些肿 瘤。随着对 miRNA 在肿瘤中的功能研究的深入，将会由越来越多的研究机构来 寻找能作为肿瘤生物治疗的靶 miRNA。目前，最常用的治疗方法就是 RNAi， RNAi 是一种强有力的基因沉默工具，由内源或外源性的双链 RNA( d sRNA)导入细 胞，经核酸酶Ⅲ如 D icer 剪切成 siRNA，与特异性的核酸内切酶、核酸外切 酶、解旋酶等形成 R IS C 引起同源的 mRNA 降解，从而抑制相应的基因表达。在 肿瘤组织中，如 miRNA 是发挥癌基因的作用，则通过使异常 miRNA 沉默使抑癌 基因表达恢复正常，如 miRNA 相当于抑癌基因，则通过干扰癌基因的表达而达 到治疗目的。此外，还可使用药物治疗，在非小细胞肺癌中以及小鼠胚胎干细 胞研究中发现，D icer 水平明显降低，使具有抑癌基因作用的 miRNA 表达下 调，可通过人工合成的 D icer 类似物对其进行治疗。还有反义核酸技术，能有 效灭活有致病性的靶 miRNA。用病毒载体向癌变细胞内引入有抑癌作用的 miRNA 等方法。