TLR4的基因多态性与脓毒症的相关研究进展.doc

复旦大学附属中山医院 上海市枫林路180号 200032 *通讯作者：缪长虹 miaochh@ TLR4的基因多态性与脓毒症的相关研究进展 缪长虹* 焦静 (复旦大学附属中山医院麻醉科，200032) 摘要： 脓毒症是指机体感染微生物后发生的全身炎性反应综合征。在该疾病发生发展中是基因多态性影响着机体对该综合征的遗传易感性。其中TLR4作为识别病原微生物的主要受体之一，在自身免疫中起着重要的作用。已有研究表明TLR4的基因多态性与脓毒症的遗传易感性密切相关，其中TLR4基因的Asp299Gly和Thr399Ile位点的突变与脓毒症的发生发展及预后有关。本文就TLR4的功能、信号转导通路及其基因多态性与脓毒症的相关关系作一综述。 关键词：Toll样受体-4（Toll-like receptor 4，TLR4） 脓毒症 基因多态性 脓毒症是指病原微生物感染机体后发生的全身炎性反应综合征。机体通过天然免疫系统识别病原体微生物，从而启动保护性炎症反应清除病原微生物。当机体系统性炎症反应过度时可导致脓毒症或感染性休克。目前降低脓毒症的死亡率仍然是ICU中难以突破的难题，而随之而来的多脏器功能障碍和脓毒性休克是ICU中最主要的死亡原因之一。严重脓毒症、感染性休克及由此导致的靶器官损伤和多脏器功能障碍每年有成千上万患者，其中1/4甚至更多患者死亡，死亡率并非随医疗条件和医疗技术的进步而下降，反而不断升高【1】。究其原因，一方面严重脓毒症发病第一时间治疗的及时程度、具体措施和救治目标,国内外和各地水平参差不齐，另一方面对脓毒症的治疗和最新指南如2008年拯救脓毒症运动（Surviving sepsis campaign, SSC）【2】并未将基因多态性考虑在内，而实际上基因多态性是决定人体对脓毒症这一应激打击易感性和耐受性差异的重要因素。目前，国内外越来越多研究者将视线聚焦在免疫反应通路中关键基因的多态性变化，并探索它们之间的关系。在这条通路中因TLRs在自身免疫中起着重要的作用，而作为识别病原体相关分子模式受体的TLR4占着及其重要的地位。 TLR4及其信号通路 机体的天然免疫系统依赖一些模式识别受体（pattern recognition receptors, PPRS）来检测到细菌、病毒、真菌、原虫等病原微生物上的保??结构，这种方式称为病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)【3】。 Toll蛋白样受体（TLR）就是这样一群主要的模式识别受体，通过病原体相关分子模式（PAMP）识别病原微生物，激活并启动细胞内信号转导通路，诱导天然免疫的产生。因此它参与了许多疾病的发病过程，与传染病、肿瘤、心血管病、自身免疫性疾病、过敏等都有着密切关系。人体的TLR家族中至少有11个成员(TLR1-11)，其中TLR4是此家族中最早发现的成员之一，最早由1997年Medzhitov【4】等人发现并报道的。TLR4是一种与果蝇toll蛋白同源的跨膜蛋白，由富亮氨酸重复序列（leucine-rich-repeat, LRR）的胞外区、跨膜区和与人类白介素受体-1同源的胞内区组成，主要分布在单核细胞等细胞表面。TLR4也被认为是最重要的模式识别受体之一，主要识别革兰氏阴性细菌的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）、真菌的甘露聚糖、结核分支杆菌的可溶性组分，以及是一些热休克蛋白和纤维结合蛋白的内源性配体。当细菌入血崩解释放内毒素后，其主要成分细胞壁脂多糖（LPS）与LPS结合蛋白（LPS-binding protein, LBP）结合，然后通过CD14传递给TLR4/MD2复合体，进一步诱导下游的信号转导。所形成的LPS-TLR4-MD2复合体的晶体结构模型已经被Kim HM等人证实【5】。TLR4分别通过髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)和Toll白介素受体（TRIF）介导的两条信号传导通路，最后激活核因子-κB(nuclear factor-κB， NF-κB）和活化蛋白-1(activating protein-1，AP-1)以及干扰素调节因子-3（interferon regulatory factor 3, IRF3）易位进入细胞核，参与调节TNF-a，IL-1,IL-6等促炎症细胞因子和INF-α、β的转录及干扰素诱导基因的表达，从而激发机体级联炎性反应【6,7,8】。 TLR4的基因多态性 每个机体遗传学特点决定了个体对病原微生物刺激后引起的免疫反应千差万别，其中也包括脓毒症的病理生理变化，越来越多的证据表明基因的多态性是决定人体对脓毒症这一应激打击的易感性和耐受性差异的重要因素。1