发育毒性与致畸作用选编.ppt

第九章 发育毒性与致畸作用;[主 要 内 容];第一节 概 述;畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪） 发育毒理学;从畸胎学到发育毒理学;现代实验畸胎学：始于19世纪，研究者注意到作 用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 ;; 反应停（thalidomide）事件; 反应停便成了“孕妇 的理想选择”（当时 的广告用语），此药在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生量处方给孕妇以治妊娠呕吐。 ;令人恐怖的副作用;西德的Lenz和澳大利亚的McBride两人同时于1961年分别独立确认反应停为诱发短肢畸形的病因。 反应停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。 其致畸剂量为1mg/(kg .d)，只要末次月经后6~8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。(孕妇的口服剂量是50-200mg/d) 据推算，当时全世界有7000~10000畸形儿是由反应停所致。;??用过量维生素引起的畸形;酒精胎儿综合征;上述事件让人们逐渐认识到生物、物理、化学因素和不良生活嗜好都可引起人类畸形； 尤其是反应停事件的发生，大大推动了外源化学物致畸作用和发育毒性的研究及新药发育毒理学研究和管理法规的建立。;悲剧带来的福音！; 第二节 发育毒性与致畸性;;;;;;是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化 改变而引起的差异。 指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，甚至某些内脏易位都属于变异。 ;一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。 但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈一定剂量——效应关系，应该引起注意。;广义上包括孕体结构和功能方面的各种损害，狭义 指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构畸形。 区分胚体和胎体两个阶段； 每个阶段损害的主要特点。;指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之 前诱发的有害影响，主要表现为： 发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷 ; 发育毒性的主要表现; 发育毒性的主要表现;5.出生缺陷（birth defect):指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等。 6.不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes)：指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。;二、发育毒性的作用特点和影响因素;（一）发育各阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期;1.着床前期;着床前期发育毒性;孕体着床后直到硬腭闭合的一段时间。是发生结构 畸形的关键期(critical period)，也称致畸敏感期。在 此期间，大多数器官对致畸作用有特殊敏感期，即所 谓的时间“靶窗”（target window）。 自受精之日计算：人是3-8周；大、小鼠是6~15天；家兔为6~18天。;同一剂量的一种致畸物在敏感期与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。; Rodent development ;在器官形成期，染毒除致畸外，也可能引起胚胎死亡。人和灵长类以流产告终，一胎多仔动物胚胎死亡后被吸收，称为吸收胎。 在这一时期，外源化学物表现出发育毒性，以结构畸形最突出，也可有胚胎死亡、生长迟缓。; 器官形成结束后（人类从第56-58天起）到分娩的一段时间。;发育毒性的主要表现： 发育免疫毒性 神经行为发育异常 儿童期肿瘤;围生期和出生后的发育毒性;围生期和出生后的发育毒性;围生期和出生后的发育毒性; 发育各阶段发育毒性的重要表现;（二）发育毒性的剂量-反应模式;发育毒性的阈值概念;（三）发育毒性的物种差异;三、母体毒性与发育毒性 ;（二）母体毒性与胚胎毒性的关系; 第四节 发育毒性和致畸作用试验与评价;动 物 发 育 毒 性 试 验;一、动物发育毒性试验; 最佳方案是对成年动物进行染毒并试验，包 括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段； 观察期应贯穿一个完整的生命周期。 设计的关键在于试验对生殖和生长发育各阶段的影响无间隔，并可直接或间接评价生殖循环的全过程。 最常选用的方案为三段生殖毒性试验 。;为了进行生殖发育毒性实验设计方便，将连续、完整的生殖发育过程细分为以下6个阶段：;三段生殖毒性实验示意图;生育力与早期胚胎发育毒性试验流程图;胚胎-胎仔发育毒性试验流程图;围产期毒性试验流程图;致畸试验;动物选择:一般要求选用两种哺乳动物 啮齿类：首先考虑大鼠，也可采用小鼠。 非啮齿类：多选家兔。;剂量分组 试验剂量组最少应设三个剂量组：高、中、低。 每组剂量成等比级数关系。 另设对照组。 原则上高剂量组可引起母体轻度中毒；中剂量组可允许母体出现某些极轻微中