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从整体观入手的高血压治疗理念 ——阿利沙坦酯，改变代谢途径的新药设计思路 西安医学院第二附属医院药剂科 杨瑞霞 齐白石问：“这一筐虾多少钱？ ”菜贩回答说：“50元。”齐白石说：“我用这画的虾，换你一框虾行吗？”菜贩气愤地说：“你这老头脑子有病吧，要拿你的假虾换我的真虾！”【这个故事告诉我们：对于一个不了解你产品价值的客户，任何报价都是高的】 阿利沙坦酯是心血管领域近5年来唯一获批上市的1.1类新药 2010-2014年，CFDA只批准13个1.1类新药上市，心血管领域仅有1个 2010 2011 2012 2013 2014 《2010-2014中国药品注册审批年度报告》 ARB新药开发在经历十年的停顿后，阿利沙坦酯终于在中国研发成功，获批上市 Hypertension Market Country Report, United States October 2010. IMS data 阿利沙坦酯=绕过CYP450酶代谢的氯沙坦 1.Stearns RA, et al. Drug Metab Dispos. 1995;23(2):207-15. 2.Wu MY, et al. Acta Pharmacol Sin. 2009;30(3):307-13. 为何绕过CYP450代谢途径如此重要？ 从西立伐他汀撤市看绕过CYP450酶的意义 西立伐他汀 (拜斯亭)：唯一微克级他汀，其降脂效果比洛伐他汀强100倍，被认为前景广阔。 1997年首先在英国上市，1998年美国上市，2000年中国上市。 1.Shiomi M, et al. Br J Pharmacol. 1999;126(4):961-8. 2.Saunders E, et al. J Natl Med Assoc. 2000;92(7):319-26. 3.Deighan CJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12(2):341-8. 4.Park JK, et al. Kidney Int. 2000;58(4):1420-30. 从西立伐他汀撤市看绕过CYP450酶的意义 Charatan F. BMJ. 2001;323(7309):359. ……罪魁祸首仅仅是横纹肌溶解本身吗？ 分析西立伐他汀致死性横纹肌溶解病例：超过60%因药物相互作用所致 截至2001年6月26日，FDA共收到31例西立伐他汀致死性横纹肌溶解报告 12例其他原因 12例联用吉非贝齐 7例联用洛伐他汀 Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346(7):539-40. 西立伐他汀经两种CYP450酶代谢，上市前被认为治疗剂量较少发生药物相互作用 Kaspera R, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(10):619-29. 西立伐他汀经两种CYP途径代谢，形成三种活性成分 西立伐他汀正常双代谢途径示意图 CYP2C8（主要途径） CYP3A4（次要途径） Kaspera R, et al. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(10):619-29. 与其他经CYP酶代谢药物合用时，双代谢途径遭遇挑战 透过现象看本质：经CYP450酶代谢是风险的放大器 CYP2C8（主要途径） 吉非贝齐：CYP2C8抑制剂 CYP3A4（次要途径） 洛伐他汀：CYP3A4底物 Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346(7):539-40. CYP450酶通道貌似宽裕，实则负荷巨大 Shimada T, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;270(1)414-23. 超过90%药物都通过CYP450酶代谢 甚至，水果也会占用CYP450通道 Hidaka M, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(6):581-3. 2004年发表在美国《药物代谢和处置》的一篇体外研究，分析了多种热带水果对CYP3A酶活性的影响。研究分别将新制备的12.5μL水果汁加入到0.5mL肝细胞微粒体反应体系中，通过与空白对照组CYP3A的活性对比，评估水果汁对CYP3A酶活性的抑制。 FDA曾撰文：西柚汁不要和药物同服 西柚可抑制CYP450酶活性，导致药物代谢减慢，血药浓度升高，增加不良反应风险 FDA consumer health information 2014. /consumer 从氯沙坦到阿利沙坦酯，绕过CYP450酶是一种革命性突破 氯沙坦 阿利沙坦酯 Exp-3174 降压有效成分 1.Stearns RA, et al. Drug Metab Dispos.