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微球与微囊 Microspheres and microcapsules;微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨架型(matrix type)球形微粒。 微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊心物包裹而形成的药库型(reservoir type)球形微粒。;1．靶向性 经过特殊方法制备的微粒，在体内特异性分布，提高药物在治疗部位的有效浓度，更好地发挥药效。 2．缓释与控释作用 缓释和控释微粒可减少给药次数大，可用于长效治疗的目的，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成的副作用。 3．栓塞作用 栓塞性微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞，为双重抗肿瘤药剂。;4．降低刺激性 载药微粒可掩盖药物的不良气味及口味，防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。 5．提高药物的稳定性 载药微粒可提高易氧化的胡萝卜素、对水敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类等药物的稳定性。 微球的缺点：载药量有限，不能定位于所有病变区。; 药物微球（囊）化的进展可分为几个阶段 第一代产品：20世纪70年代，粒径为5μm-2mm的微囊，口服或皮下植入 第二代产品：20世纪80年代，如1-10μm的微粒。通过非胃肠道给药时，被器官或组织摄取后能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度 第三代产品：将微粒导入到体内特定靶部位而发挥药效 ;多肽、蛋白质类，已有 35种重要治疗药物上市。 重点：DNA重组技术多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体药物。 700种药物处于早期研究阶段 (研究与临床前 ) ， 200种以上药物已进入最后批准阶段 (Ⅲ期临床与FDA评估) 。 长效、缓释微球注射剂很有应用前景，生物技术药物的基本剂型是冻干粉针剂。;采用生物可降解聚合物，特别是乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料, 包裹多肽、蛋白质药物制成可注射缓释微球剂。 在诸多多肽缓释注射剂中, 黄体激素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)类似物微球是研究最为成功的品种。 LHRH类似物为 10个氨基酸组成的小肽, 它由前下丘脑分泌后迅速转运至腺垂体, 调节促性激素 (GTH)的合成与分泌, 再调节性器官的生长发育。 ;曲普瑞林 (triptorelin)是LHRH类似物之一, 其PLGA微球由法国Ipsen公司开发, 1986年上市, 可缓释 1个月, 是第一个多肽微球产品。 亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物, 生物活性为LHRH 15倍。其缓释 1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于 1 989年进入美国市场。 随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如布舍瑞林(buserelin)等。 ;传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。 用微囊化技术将疫苗及其免疫佐剂包裹在可生物降解的聚合物中, 一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月，相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。 此种一次性注射疫苗，对临床免疫是一种有巨大实用意义。第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风类毒素微球注射剂。; 两类用PLGA将破伤风类毒素注射剂微球 一类囊材为 50：50的PLGA , 微球直径较小 (1-15 μm )，含较高量破伤风类毒素 (142 ng/mg), 易为巨噬细胞吞噬； 另一类采用 75：25的PLGA制成直径 10-60 μm的微球，内含较低量破伤风类毒素Ｔ(3 ng/mg)，在微球注射后的速释部分疫苗快速释放, 第二释放相发生在注射后 3-11周（脉冲释药模式）。; 壳聚糖具有较好的生物相容性, 分解产物无毒性, 有促进伤口愈合、凝血作用、直接抑制肿瘤细胞等，具有代表性的壳聚糖微球： 抗肿瘤药：顺铂、米托蒽醌等 解热、镇痛和抗炎药：酮洛芬、地塞米松等 生化药：白喉类毒素等 ;1．囊心物 囊心物（core materials）提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。 囊心物可以是固体、也可以是液体。 通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加附加剂；若有多种主药，可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊化后再混合。;2．囊材 对囊材的一般要求是： （1）性质稳定； （2）有适宜的释放速率； （3）无毒、无刺激性； （4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定； （5）有一定的强度及可塑性； （6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性。;3．常用的囊材 可分为三类 （1）天然高分子囊材