高血压药物中间体苯甲酰甲酸611734的合成简述.doc

高血压药物中间体苯甲酰甲酸|611-73-4|的合成简述 摘要：本文介绍了防治脑血栓和高血压药物的重要中间体—苯甲酰甲酸的四种合成工艺,分别为苯甲酰腈水解法、扁桃酸氧化法、傅克酰化法、苯乙烯氧化法，可以针对于实际情况，选择合适的工艺。 关键词：苯甲酰甲酸，611-73-4，医药中间体，合成 前言 苯甲酰甲酸（Benzoylformic acid），又名苯乙酮酸(Phenylglyoxylic acid）， 是一种无色晶体， 熔点66℃，沸点 147℃/1.6kPa，CAS号: 611-73-4，分子式: C8H6O3，分子量: 150.1314，能溶于水 、醇 、醚 、 酯和热四氯化碳[1]。可以用来合成多种医药和农药。近年来，通过与金属元素络合，又发现它可以作为荧光材料的敏化剂和有机氧化反应的催化剂，更引起人们的重视，是一种很有前途的有机合成中间体，是苏州亚科化学的优势产品。 合成方法[2] 苯甲酰甲酸属 a-酮酸，容易氧化、脱羰和脱羧，因而合成比较困难。早期的制备方法都是实验室方法，如扁桃酸生物发酵氧化和苯乙炔二氧化硒氧化，成本奇高；乙酰钯催化碘苯双羰基化反应条件苛刻，均无法工业化。目前，可工化的合成方法主要有： 1.1 苯甲酰腈水解法[2] 苯甲酰腈在浓盐酸催化下，水解生成苯甲酰甲酸，其反应如下： 具体操作步骤如下： 将苯甲酰腈、氯化钠和 85%硫酸按物质的量 1:0.1:1.2 投入反应釜，搅拌溶解后升温至50℃反应 10h；再降至室温 ，以乙酸乙酯提取 3 次 。合并提取液，用 5%碳酸氢钠溶液洗涤，油层加热脱除溶剂，冷却得粗制品。将粗制品溶于热的四氯化碳，用活性炭脱色处理；抽滤除活性碳粒，滤液先冷却至常温，再用冷冻盐水降到 0℃以下，过滤得成品。含量 97%以上，收率 80%。 该法操作简单、条件温和、收率较高，是国外普遍采用的方法。 国内因原料苯甲酰腈来源困难，价格昂贵，因而此工艺产量很小。 1.2 扁桃酸氧化法 在水溶液中，以重铬酸钠-硫酸为氧化剂，将扁桃酸氧化成苯甲酰甲酸： 工艺流程：将扁桃酸投入反应釜，加入计量的水，搅拌溶解后降温，控制料温在 10℃以下滴加配好的重铬酸钠-稀硫酸溶液，滴完后保温反应 1h。接着用液碱调至 pH = 2～3，然后静置使苯甲酸结晶析出，抽滤除去。滤液用乙酸乙酯提取 2 次。合并提取液，真空脱溶得粗制品。用活性炭脱色，四氯化碳重结晶，精制得成品，含量 98%，收率 70%。 此法工艺简单，产品质量好，是目前国内苯甲酰甲酸的主要生产方法。但此法所用原料扁桃酸价格较贵，生产废水也较多。为提高收率，减少废水，此工艺现改进为先将扁桃酸酯化，然后在硫酸亚铁催化下滴加重铬酸钠-硫酸混合液氧化， 得到苯甲酰甲酸酯。改进后的收率可达 85%，废水量也大幅减少。 1.3傅克酰化法 氯甲酰甲酸乙酯（草酰氯单乙酯）在无水三氯化铝催化下，与苯反应生成苯甲酰甲酸酯： 工艺流程：将苯和氯甲酰甲酸乙酯按物质的量6:1 投入反应釜，搅拌降温。在温度 45℃以下将计量的无水三氯化铝分 4～6 次投入， 投完保温反应 4h，然后放进冰水混合物中洗涤 2 次，分出油层用碳酸钠溶液中和，再经元明粉干燥 24h。过滤，真空脱苯，得粗制品，含量 95%，收率 80%～85%。粗品经真空分馏精制，含量可达 99%以上。 该法原料易得，操作简单，收率也高。但工艺条件相对苛刻，苯用量大且需无水，三氯化铝时常产生酸雾，投加极易超温，又产生大量含铝废水；而且原料氯甲酰甲酸乙酯昂贵，对生产成本制约极大。 1.4 苯乙烯氧化法 苯乙烯在碱性条件下，经高锰酸钾???化成苯甲酰甲酸： 操作过程：将少量液碱稀释到 2%左右，投入苯乙烯；剧烈搅拌下滴加已计量的质量分数 10%的高锰酸钾溶液，控制温度不超过60℃。滴完后继续反应15min，用渗圈法检验至终点。加少量乙醇使之变清；趁热抽滤，滤饼水洗2次。合并滤液和洗液，用盐酸调 pH = 2～3，静置析出苯甲酸结晶，经抽滤除去。滤液用氯化钠盐析，真空浓缩，然后用乙酸乙酯提取 3 次，合并提取液，真空脱溶。残液冷却至室温结晶得粗制品。 用乙酸乙酯重结晶得成品， 含量98%，收率 70%。 该法目前并没有能实现工业化，大量消耗高锰酸钾，有废水又副产大量的锰泥；但工艺条件温和、操作简单、原料廉价易得，因而很有开发潜力。 结束语 苯甲酰甲酸是防治脑血栓和高血压药物的重要中间体。可用于染发剂,荧光剂,光引发剂等,需求量较大。所以适合工业生成的工艺是现在生产的主要研究对象。文章介绍的四种工艺都适合工业生产，但需要根据试实际情况选择。 参考文献 [1]亚科化学产品详细信息 [2]张捷龙,苯甲酰甲酸的合成与应用[J]浙江化工2008 相关文章：苏州亚科化学苯甲酰甲酸专题 苏州亚科化学试剂技术部编辑整理