药品生产过程中微生物控制-2008.12.ppt

药品生产过程中微生物的控制 --防止染菌 主讲人：张小林; 案例分析 微生物的污染途径 药品生产过程中微生物控制 无菌制剂的微生物控制要点; “齐二药”假药案 06年5月 齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生产亮菌甲素注射液，致使11人死亡。 克林霉素磷酸酯（欣弗） 2006年8月 　安徽华源制药公司未经严格验证擅自增加灭菌柜装载量，由5层增至7层，灭菌温度由105℃30分钟降至100℃5分钟、99.5℃4分钟、104℃4分钟或1分钟不等，致使产品无菌检查和热源检查均不合格。涉及16个省市93例严重反应和11例死亡的药品不良事件。; 甲氨蝶呤 2007年6月 5月7日以来，对急性白血病和干细胞移植者应用华联制药厂甲氨蝶呤+地塞米松磷酸钠+阿糖胞苷注射进行排异，陆续出现下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓马尾神经以下瘫痪,目前在北京、广东、上海、河北的人民、中日友好、道培医院等出现2９3例患者，已证实生产线污染了长春新碱，怀疑为生产线未彻底冲洗？ 现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。而相关人员隐瞒了违规生产的事实。注销这家药厂相关品种的药品批准文 号，吊销生产许可证，3人被拘留，每例索赔30～60万元，索赔总计大约2亿元人民币。　　;刺五加注射剂 2008年10月 2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。　 刺五加注射液不良事件，不是药品的不良反应，而是一起由药品污染导致的严重不良事件。 完达山药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》；由黑龙江省食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。建议该企业主管部门追???企业管理者的管理责任。对涉嫌的完达山药业公司销售人员张某等多人刑拘。 ;近10年来药源性事件;近10年来药源性事件; 从以上案例可以看出，我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。 一些药品生产企业一味追求降低成本，购买、使用质量低劣、无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天不足，药品质量问题频频发生。 部分企业法律意识淡薄，质量意识、诚信意识较差，存在违法生产药品的问题。 原辅料不按规定检验，成品不按法定标准进行全项检验，未到检验周期就出厂销售。 不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。 药品生产企业技术人员比例偏低，素质不高，不能适应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实施GMP的稳定性和连续性。 厂房设施不能有效维护。关键生产设施变动不按规定备案，已淘汰的设备搬到洁净区重新使用。;企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。 不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、灭菌等主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验证工作水平有待于提高。 对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进渠道不合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，原料质量没有保证。 物料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间产品、成品不能按规定条件储存。 批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式设计的不合理，不能追综各阶段所使用的物料、中间产品的批号：有的批生产记录与实际情况不符，记录的数据不准确，错误时随意更改。; 合格的产品是设计和生产出来的，不是检验出来的。;? 污染: 当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染。 自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。 接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。 空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、附着或被吸入而污染。 其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。 药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物； 数量少而分布不均匀； 多数处于受损伤状态； 生存环境的多样性及复杂性。;污染类型