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心力衰竭中基质金属蛋白酶与细胞外基质对心肌重构的作用 石琳，王小蕾，高新营，王洁，王淳阅 03级临床一班 摘要：心力衰竭（Heart failure）的发生发展过程中，心脏的结构和功能会发生一系列的变化，其中心肌重塑的过程作为心力衰竭发展过程中心脏结构性适应表现，其机制与对病程的影响越来越受到关注。心脏重塑是一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化，除心肌细胞本身结构、代谢及功能异常外, 心肌细胞外基质(extracellular matrix ,ECM)也发生异常改变。这种变化主要是胶原合成和降解之间动态平衡的破坏，导致胶原沉积和纤维化。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases , MMPs) 是降解细胞外基质( ECM) 成分的最主要蛋白水解系统,在组织重塑中起重要作用。正常心肌中,MMPs 以相对较低水平表达,但在一些病理情况下,MMPs 表达增加或活性升高,使正常的ECM 成分降解,同时通过调节基质素的形成及ECM释放各种生物活性因子合成不具有正常结构与功能的胶原蛋白和结缔组织,造成组织重塑。金属蛋白酶组织抑制因子(Tissue inhibitors of metalloproteinases , TIMPs) 是基质金属蛋白酶的内源性特异性抑制剂,通过对MMPs 活性的抑制减轻组织重塑,MMPs、TIMPs 及其调节因子间的相互作用决定了心肌间质重塑过程的进展。越来越多的数据证实了MMPs、TIMPs 在心脏重塑中的重要性,本文就MMPs、TIMPs 及与心脏细胞外间质重塑的关系作一综述。 关键词：心力衰竭，心肌重塑，细胞外基质，基质金属蛋白酶。 正文： 1、心力衰竭的概念及原因： 心力衰竭(heart failure)是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心排血量减少，不能满足组织代谢需要的一种综合征。临床上以肺循环和(或)体循环淤血以及组织血液灌注不足为主要特征，又称充血性心力衰竭(congestiveheartfai1ure)，常是各种病因所致心脏病的终末阶段。充血性心力衰竭和心功能不全(cardiacdysfunction)的概念基本上是一致的，但后者的含义更为广泛，包括已有心排血量减少但尚未出现临床症状的这一阶段。 充血性心力衰竭的病理生理机制十分复杂，主要有以下三方面的特点：①血流动力学异常；②神经内分泌的激活；③心肌损害和心??重构(remodeling)。自然病程研究表明累进的心室重塑与将来心室功能的恶化直接相关，为促成累进的心脏功能障碍的一个重要因素。 2、心肌重塑的概念及原因： 由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能经历的模式重塑过程称为心肌重塑（myocardial remodeling）。心肌原发性损害和心脏负荷过重，导致心室反应性肥大和扩大，心肌细胞和细胞外基质胶原网的组成发生变化。心肌肥厚在初期起着有益的代偿作用，但长期心肌肥厚可能使心肌细胞缺血，继而发生纤维化，剩余心肌细胞不足以代偿时，导致心力衰竭的恶化。此外，细胞因子亦促心肌细胞肥厚与凋亡。心肌细胞和细胞外基质有关的基因和蛋白质的改变均能促进心脏舒张和收缩功能的损害，亦能降低冠状动脉储备，间接地影响心脏收缩和舒张功能，特别是同时具有冠状动脉病变时，最终导致心脏肥大和心力衰竭的发生。因此，心脏重构是一个多因素相互作用的连续过程，与导致心力衰竭进展的病理生理机制如血流动力学、神经激素、遗传因素、能量代谢等的变化均有关。 3、心脏中的细胞外基质： 3、1、正常心脏组织的细胞外基质： 正常心脏是由心肌细胞(cardiac myocyte) 及周围的心脏间质组成。心脏间质主要包括细胞外基质(extracellular matrix ,ECM) 及其脉管系统。其中ECM围绕在心肌细胞周围,以保持心脏结构与功能的完整性,它在细胞与细胞的相互联系中发挥着重要作用。同时许多研究证实,ECM不仅对支持和连接心肌起重要作用,它也决定着心肌的顺应性。正常生理状态下心脏ECM的合成与降解维持着一动态平衡。心脏ECM成分的过度生成或异常降解都会破坏心肌的力学性质和心室的结构,影响心脏的功能。 心肌胶原蛋白在ECM中占主要地位。成年心肌组织中的胶原至少包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型。其Ⅰ型约占心肌胶原总量的80 % , Ⅲ型约占10 % ,其他几型占10 %～20 % , Ⅰ型和Ⅲ型又是构成心脏胶原网络的主要成分,其主要功能是: ①支持心肌细胞,决定心肌僵硬度和结构; ②防止心肌纤维和心肌细胞的滑脱; ③将心肌细胞产生的动力传到心室腔; ④防止心肌细胞过度伸长和回缩。Ⅰ型胶原主要是粗纤维,张力很强; Ⅲ型胶原为细网状,富有弹性,因此Ⅰ型或Ⅰ/ Ⅲ型胶原的比例决