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PAGE6 / NUMPAGES6 EMA关于基因毒性杂质限度指南的问答 2010-9-23 背景:本问答文件的目的是对2006年出版的基因毒性杂质限度指南（EMEA/CHMP/QWP/251344/2006）进行相关内容统一和说明。 问答 Q1：该指引并不要求对已批准销售的产品进行基因毒性杂质再评估，除非有一个特定的“重要原因”（cause-for-concern）。请问什么是“重要原因”？? A1：如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。 Q2：该指引指出：即使按决策树程序其水平低于毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern,TTC)，也要尽可能地减少已知或未知的诱变杂质（mutagenic impurity）。如果已知其诱变杂质的水平低于TTC（TTC是一个非常保守的值），为什么要还进一步减少呢？实际上这还涉及定量限在1ppm左右的分析方法，可以这样做但可能没结果，这是否有必要呢？ A2：如果一个诱变杂质的水平低于毒理学关注阈值（相当于临床剂量≤1.5微克/天），就没有必要这样做。除非它具有一个高度关注的风险结构：如N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮物就需要这样做。 Q3：该指引规定：“当一个潜在的杂质包含“警示结构”（structural alerts）时，应考虑用细菌突变试验对其杂质进行的基因毒性分析”。 i）如果一个杂质能诱发“警示结构”，该杂质的致突变试验（Ames）结果为阴性时，是否就足以得出结论：该化合物不属于关注的遗传毒性杂质？是否还需要进一步的确认研究？ ii）“警示结构”不存在就足以说明不属于关注杂质呢？ iii）假设某杂质属于“警报结构”，但只要加以控制确保其杂质水平低于TTC，不进行常规检测是否可以接受？ A3回答：i）是的。只要按Q3A/B的要求做Ames试验显示阴性时，即可认定该杂质不属于“警报结构”，就不需要进一步确认研究。ii）是的。通过仔细评估，如果“警报结构”不存在，即可认定“关注杂质”（concern impurity）不存在。通常这种评估常用构效关系的评估软件，如DEREK或MCASE软件。iii）是的。当一个潜在的基因毒性杂质水平控制在TTC的水平时，就不强制要求进行基因毒性的常规检测，除非它具有非常强的基因毒性物质类（N -亚硝基化合物及偶氮化合物或黄曲霉毒类化合物）。 Q4：什么是限定新杂质出现的适当战略（在三期临床阶段或商业批生产阶段）？，例如，下列战略是否可以接受？当发现一个新未知杂质在0.05-0.09％的范围就不需采取行动，在0.10至0.15％范围，即使它会诱导出“警示结构”，只要对含有这种杂质的成分进行Ames试验即可？ A4：出现新的低于鉴别阈值（identification threshold）的未知杂质时，ICH指南没有要求有任何行动；但是当高于鉴别阈值，低于确认阈（qualification threshold）并且可能成为“警示结构”时，并且该原料药中含该杂质的最小浓度为250μg/板（Ames方法的评估检测线，详见Kenyon et等,Reg Tox Pharm, 2007, 75-86），就需要对含有这种杂质的活性成分进行Ames实验并成阴性。 Q5：该指引指出，“毒理学关注阈（TTC）值高于1.5微克/天，在一定条件下是可以接受的，例如短期接触….”，阶段性TTC与临床接触的持续时间有关，例如抗生素。如果是这样的话，什么是短期接触的可接受水平？ A5：高于1.5 μg /天微克以上的基因毒性杂质的要逐案处理。对于短期治疗，更高水平的接受能力原则见问题6的回答。 Q6：该指引的措辞意味着它覆盖了ICH Q3A没有涉及的问题。ICH指南范围不包括NDA前的临床申请（或备忘录）。然而，实践表明，临床研发阶段涉及的基因毒性指南同样适合于注册法规要求。在研发阶段如何控制基因毒性杂质呢？ A6：根据该指南的范围，它主要适用于“新的活性物质”中的基因毒性杂质，包括临床申请和备忘录中提到的新活性物质和临床试验申请中提到的新活性物质。事实上，临床试验的化学品和药品质量文件要求指（CHMP/QWP/185401/2004）已经对IMP中的杂质对志愿者和患者的安全性提出过要求。要基于安全和毒性数据提供杂质的规格与接受标准。 CHMP认可在临床研发阶段采用TTC分段概念。 在临床研发时段，短期的TTC应符合下列要求。允许的日吸入量与接触时间关系见下表。 下面这些值都是考虑了单