对CTD资料要求解读原料药生产工艺和特性鉴定经典.pptVIP

对CTD资料要求解读 原料药生产工艺及 特性鉴定部分; 一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、结语;模块1 ;CTD格式;原料药质量控制体系; 生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分 CTD格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求，强调 了对生产工艺过程的有效控制 CTD格式明确了原料药申报资料中应包含杂质谱分析的重要内容 —— 有利于研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思路 —— 有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控制理念;3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发;3.2.S.2.1 生产商 内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息 关注： 生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致 地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址 如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址 ;3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数 （4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围;（1）工艺流程图（Flow chart） 应包括如下信息： 起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH等） 各关键步骤，过程控制点;（2）工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标 关注： 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品;举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备） ;举例（续） 500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50~60℃条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌浆，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反映完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到90kg中间体1，收率范围为***%~***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。;（2）工艺描述（续） 返工（Reprocessing） 工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作 关注： 如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺 如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响 注意概念：Reprocessing vs Reworking;（2）工艺描述（续） 返工操作应在申报资料总予以描述 例如： * 终产品精制1~2遍，使之符合放行标准。 * 重复精馏工序，使中间体2符合其内控标准。;（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致 （4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为40kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~130kg。;3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 ——明确标准（项目、检测方法和限度） ——提供必要的方法学验证资料 物料控制信息表 ;3.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）——GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格式试剂不能正常反应 - …… ;起始原料（续） 建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同