第08章(下)-化学物质的发育毒性和致畸作用选编.ppt

发育毒性与致畸作用;畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）;;物理化学因素;致畸作用因素;四环素牙;先天性水俣病患者;反应停(thalidomide)事件 孕妇的理想选择？ 1953年，联邦德国一家名为Chemie　Gruenenthal的制药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。;当时反应停成了“孕妇 的理想选择” ，在欧 洲、亚洲、非洲和南美洲被医生大 量处方给孕妇以治疗 妊娠呕吐。; 令人恐怖的副作用 到了1960年，欧洲的医生 们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸 形(主要是双上肢的短肢畸形)，有的是腭裂，有 的是盲儿或聋儿，还有 的是内脏畸形。;? 调查显示，孕妇在末次月经后第 34～ 50天是反应停作??的敏感期。 ? 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。 支付巨额赔偿金 ? 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，Chemie　Gruenenthal公司同意向控方支付总额1.1亿德国马克的赔偿金。;发育毒理学(developmental toxicology);第二节 发育毒性与致畸性;发育毒性具体表现 ;畸形：在胚胎发育过程中，由于受到各种理化因素的影响，使胚胎细胞的分化、器官形成和发育不能正常进行，以致出现器官的器质性缺陷，造成形态结构的异常（狭义）。分为严重畸形和轻微畸形。广义的畸形还包括生理、生化以及精神（行为）发育缺陷。 致畸性和致畸作用：在妊娠期接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。 致畸物（致畸原）：凡是能透过母体的胎盘屏障，直接作用于胚胎细胞，引起胚胎发育障碍，导致先天性畸形的外来物，称为致畸物或致畸原。;变异：指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的改变。一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。 变异是生命的一种特征，在生物学上具有适应与进化的意义，变异并非畸形，但有时与畸形难于严格区分。一般情况下，变异出现率较低，而且不呈现剂量与效应或反应关系。但是在致畸试验中，如果某种变异出现较多，而且呈现一定剂量效应或反应关系，即使不作为畸形，也应另行记录，并在试验结果评定时，作具体分析。 ;胚体-胎体毒性 ?胚体毒性：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。 ?表现为：胚体期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有死胎。 ?胎体毒性 ：是指器官形成期结束后的因素引发的任何毒性表现。 ?包括胎儿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤。;在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿与胚体，所以使用胚胎毒 性（embryo-fetal toxicity）更恰当。 广义的说胚胎毒性包括孕体结构和功能方面的各种损害，一般情况下，胚胎毒性是指孕体的死亡和生长发育迟缓，而不包括结构畸形。 ;? 出生缺陷 ：指婴儿出生前即已形成的发育障碍。 ■ 形态结构异常：结构畸形。 ■ 功能缺陷：智力低下，代谢和行为异常。;;二、发育毒性作用的特点和影响因素 ;1、着床前期;2、器官形成期;不同器官敏感期不同，且有交叉重叠。表现为：不同器官致畸高峰时间不同，此期内不同时间给予致畸物会诱发不同器官畸形，同一天染毒可引起多个器官受损。 ; 人类胚胎的致畸敏感期;同一致畸物，给予时间不同，会产生不同的畸形。即同一剂量同种致畸物在敏感期中与胚胎接触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同的畸形。 小鼠孕第8-12天的不同时间给予环磷酰胺，虽然均可引起足趾畸形，但是随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。 大鼠静脉注射硝酸铅，第9.5天引起后部畸形，第10天可引起大鼠死亡。 ;事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。 时间：人类是从第56-58天起，直到分娩。 特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常是变形或异常而非畸形。 胎儿期接触外源性理化物质，很可能对生长和功能成熟产生效应，主要表现为：全身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。;此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。 围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚至永久性地损伤机体的免疫系统。 许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、自主和认知等方面的影响。 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。 ;（二）发育毒性的物种差异;致畸的物种个体差异： 任何环境有害因素的损害效