抗雌激素类药物_ppt.pptVIP

第六章雌激素及抗雌激素类药物;第二节 抗雌激素类药物;常用药物： 氯米芬 (clomiphere，克罗米芬)氯菧酚胺 他莫昔芬(tamoxifen ) 雷洛昔芬(raloxifene ) 托瑞米芬(toremifene);一、来源和化学;;二、体内过程;三、药理作用;四、临床应用;与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度 ——生殖内分泌学(第五版)p782;来自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究结果： 13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组(20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险者，每5年乳腺癌发病率： 安慰剂组为 47/1000， 他莫西芬组为 23/1000， 相对危险度为0.50。;(三) 促排卵 氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排卵。 (四)改善男性生殖功能 促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功能。 氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定血浆LH、FSH及睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3次，将3次的血混合后测定。 结果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睾丸酮增加22％-40％。 ;五、常用药物;氯米芬;【药理作用】 有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。 1． 对下丘脑－垂体轴功能良好并能产生足够雌激素的患者可诱发其排卵。 竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。 在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用； 在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用， GnRH释放增加。 2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。 ;【临床应用】 治疗无排卵不孕症和男性不育症。 WHO将无排卵妇女分3类: WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低； WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女； WHOⅢ：卵巢早衰。 氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。;;【禁忌证】 卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停止治疗。 【制剂与用法】 1.无排卵不孕症：月经周期第5日开始服用，50mg/d，连用5日，闭经者可在任何时间开始服用；若不发生排卵，100mg/d，连续5日，3~6个疗程。 2.少精症：25mg/次，1次/日，连服25日，停药5日后，重复疗程，一般3~12个疗程。 ;他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺 ;【药理作用】 其结构与雌激素相似，具有Z、E两种异构体，是雌激素部分激动剂，E具轻度雌激素样作用，Z有明显抗雌激素作用。 作为雌二醇的竞争者与雌激素受体结合，此药受体复合物可在细胞核内阻止染色体基因开放，使转录过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳癌细胞的生长。因此，对雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则无效。 他莫昔芬还具有抗肿瘤，逆转多药抗药性，抗氧化及膜稳定作用，心保护以及抗真菌，抗病毒等作用。 ;;【临床应用】 １．常用于晚期、复发及不能手术治疗的乳腺癌，尤其是作为绝经期高龄患者的首选药物，既往用过化疗者不影响其疗效。对软组织及骨转移的效果较好而内脏转移者较差。 ２．乳癌术后应用，预防复发。 ３．对子宫体癌和乳腺小叶增生有一定疗效。 对内分泌治疗有效者，对本药的疗效亦较好，反之则较差。;;托瑞米芬（toremifen），氯三苯氧胺 ;【药理作用】 本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通过与雌激素竞争肿瘤中的结合位点，阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用。 降低雌二醇诱发的一些绝经后妇女的阴道角化指数，产生抗雌激素作用；也可减少促性腺激素（FSH和LH）的血清浓度，又具有雌激素样作用。 【适应症】 适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。 ;最近国际乳腺癌研究组报道了二个补充托瑞米芬和三苯氧胺随机试验，对绝经前后、淋巴结阳性乳腺癌患者随机分为两组，口服三苯氧胺20mg／d和托瑞米芬60mg／d，中位随访期5.5年。受试者共1035人可评价，其中75％原始肿瘤ER(+)，腋窝淋巴结平均数量为3个，81％的人接受过化疗。 结果，两组具有相似的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。托瑞米芬组和三苯氧胺组5年DFS分别为72％和69％，OS分别为85％和81％，托瑞米芬组值高于三苯氧胺组，两组中ER(+)者结果相似，两组副作用相似，只有很少病人出现严重血栓栓塞性疾病和脑血管病，共有9例继发子宫内膜癌，生活质量相似。得