肿瘤常规化疗药物个体化治疗-郭栋选编.ppt

;药物代谢动力学;基因;Biomarker的优缺点;非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。本次介绍中除铂类； 抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物在肝脏代谢为无活性成分，而小部分在组织细胞内代谢为活性也是毒性成分； 因为普通化疗药物的毒性成分也是活性成分，所以治疗窗窄，特别应注意个体化用药，使得活性也是毒性成分在体内浓度适当，方可减少副反应，而不牺牲疗效。普通化疗药物的这一特点，所以以生存期为终点观察指标的试验，仅有少数结果得到很好的重复，我们这里报告所选择的是，结论较确切。确认结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重复、试验设计合理性以及试验中受试者人数。选择设计合理，受试者人数多而且重复性较好的结果报告如下。;肿瘤个体化药物治疗基因检测目录;肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物;巯嘌呤 Mercaptopurine;6-MP;由两个相同的亚单位组成 245个氨基酸，34KD 以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体催化杂环与芳香环上硫原子的甲基化 红细胞中活性可反应肝脏内TPMT活性，人群中TPMT活性呈三态分布;TPMT活性与TGN浓度明显负相关;6p22.3 9 introns, 10 exons 全长3.4 kb，编码序列2.7kb；1号外显子全长及3、4号外显子部分不编码 假基因位于18q21.1，同源性达96% TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。 80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解释，在东方人群中*3C占绝大多数;TPMT (硫嘌呤甲基转移酶);TPMT活性与TPMT突变呈基因剂量效应;TPMT(巯嘌呤甲基转移酶);TPMT突变检测临床意义小结;TPMT*1/*1野生型基因携带者酶活性正常，使用正常剂量； TPMT *1/*2、*1/*3A、*1/*3C突变杂合子基因携带者酶活性很低，使用10～50％剂量，减少毒性反应并节省费用； TPMT *2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C突变纯合子基因携带者酶活性极低，使用5～10％剂量，减少毒性反应并节省费用。;肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物;属喜树碱类化疗药物，前药，活性成分：SN-38 作用机制: 抑制拓扑异构酶I，S期特异 适应症：晚期/转移性结直肠癌，对于5-FU化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。 不良反应：较常见为血样腹泻、中性粒细胞减少症(均为剂量依赖性);CPT-11;UGT1A1基因突变;UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积;JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2004(22): 1-7;UGT1A1多态性与伊立替康毒性;118名服用伊立替康 ;根据UGT1A1*28基因型指导伊立替康临床用药;UGT1A1*28基因型指导伊立替康用药的药物经济学意义;UGT1A1*6 降低SN-38代谢，引起严重造血系统毒性;Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504;UGT1A1突变检测临床意义小结;对于UGT1A1*28/*28、*6/*6或*6/*28携带者有三种建议:;顺铂、奥沙利铂药物疗效预测;药物介绍;GSTP1 Ile105Val与化疗病人存活率有关;结肠直肠癌化疗患者的2年生存率与Ile105Val的关系 ;Favourable genotypes: XPD-751(Lys/Lys) ERCC1-118 (C/C) GSTP1-105 (Val/Val) TS-30UTR (+6BP/+6BP);GSTP1突变检测临床意义小结;TPMT和COMT突变是铂类药物耳毒性的危险因子;ERCC1表达是铂类化疗疗效的独立预测因子;根据ERCC1表达和RRM1表达选择化疗方案;ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系;ERCC1基因多态性与铂类化疗疗效的关系;;吉西他滨 Gemcitabine, Gemzer ;;;CDA *3降低吉西他滨清除率,升高其AUC;Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids, 27:720–725, 2008;吉西他滨和卡铂,顺铂,氟尿嘧啶合用时，中性白细胞减少(III/IV级)的发生率在有单倍体*3 (208GA,Ala70Thr)病人中高于无此突变者,AUC显著增高(无论单用或合用); British