纤溶酶原激活物抑制剂.docVIP

　　纤溶酶原激活物抑制剂 摘要】 1型纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1,pai-1)是内源性纤溶酶原激活物(plasminogen activator,pa)主要的生理性抑制剂，并且为纤溶系统外激活途径的重要活性物质和体内最重要的纤溶活性调节剂，与人体多种疾病相关，并涉及许多心血管危险因素。 【关键词】 纤溶酶原激活物抑制物1；危险因素；心血管疾病 1 pai-1的结构与功能 　 pai-1是一种相对分子质量为50 kd的单链糖蛋白,成熟的蛋白由379个氨基酸残基构成, 等电点约4. 5～5. 5,内含23个氨基酸残基的信号肽,属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族, 人类pai-1基因定位于7号染色体q21. 3～q22上,片断大小约12. 3kb,包含9个外显子和8个内含子。其mrna有2. 4kb和3. 2kb两种,其反应部位在arg346-met347肽键处,称为“诱饵肽键”[4]。两种不同长度的mrna均含有全部的pai-1结构基因,也有完全相同的5′端非编码区,唯一的区别在于它们的3′端非编码区长度不同。 pai-1在体内有三种存在形态,即活性态、潜在活性态和底物态。体内pai-1大多以潜在活性态形式存在,正常人血浆中活性态pai-1仅占3%～5%。只有活性态的pai-1对组织型纤溶酶原激活物（t-pa）和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-pa)起抑制作用,从而使活性纤溶酶生成减少,导致纤维蛋白降解减少,给血栓形成创造了有利条件。.有活性的pai-1是不稳定的,半衰期为30 min。 在人体内, pai-1的mrna存在于血管内皮、单核细胞、血小板、脂肪、胎盘、胎儿肝、成纤维细胞、肺等器官、组织和细胞中,在血管内皮、脂肪、肝脏和脾脏中含量最为丰富，而脑及心脏含量较低。 pai-1的主要生理功能为：(1)特异性抑制pa,调节纤溶活性,维持纤溶-凝血系统的平衡; (2)抑制pa对纤维蛋白的水解和细胞外基质作用,影响平滑肌细胞迁移、组织修复、胶原酶激活以及肿瘤生长转移; (3)影响血管损伤后的重塑过程。pai-1活性在冬季最高,夏季最低;清晨最高,在下午及晚上处于最低值,这可能是清晨纤溶活力下降易发生心肌梗塞的原因,与心脑血管事件发生率在清晨及冬季最高相符。 2 pai-1与心血管危险因素 　目前已知心血管危险因素包括吸烟、高血压、高胆固醇血症及低密度脂蛋白血症、低水平高密度脂蛋白、糖尿病和老年。这些危险因素与心血管病之间存在着定量关系, 且被大规模、双盲对照的前瞻性流行病学调查所证实。而在2型糖尿病患者、代谢综合征以及具有病态肥胖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等的心血管危险因素人群中已发现pai-1的水平升高[5，6]。 pai-1被认为与动脉粥样硬化的发病有关，是缺血性心脏病的预警器。早期通过对36～52岁的正常人的调查研究发现,被研究者pai-1水平与体内瘦素、体重指数(bmi)、脂肪分数、血浆甘油三酯水平以及γ-谷氨酰转肽酶显著相关。而吸烟和酗酒者的血浆pai-1水平也显著增加，当同时具备以上几个危险因素时，pai-1水平也会出现额外增加。研究显示体重正常、无吸烟饮酒习惯的调查者体内pai-1呈现低水平，而吸烟、超重/肥胖以及大量饮酒者体内pai-1水平极高。这些结果说明超重/肥胖和酗酒、吸烟等心血管危险因素与不良的生活方式都可以增加血浆pai-1的水平，并有导致缺血性心脏病的危险[7]。 以往研究证实，平均血管中层内膜厚度(imt)的增加往往与主要的心血管危险因素的数量相关，比如高血压、吸烟和高胆固醇血症。在分析考虑多种包括高脂血症和年龄等的潜在危险因素后，发现血浆pai-1水平增加伴随着imt的增加，这些结果说明人体内血浆pai-1水平的检测将对男性早期动脉粥样硬化的发现提供参考[8]。 　 患有高血压、高脂血症的肥胖患者，其体内增高的血浆pai-1水平将可能增加动脉粥样硬化和血栓形成的危险。 研究了568名排除了冠心病、脑血管病、末稍动脉血管疾病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病、慢性肾衰竭、酗酒、病态肥胖症以及妊娠的患者后发现，高血压患者体内血浆的pai-1水平较无高血压患者显著升高[9]。 pai-1在一些诱因影响下，也可由异位脂肪库产生。在最近报道的诱因中，主要出现了炎症、氧化应激和昼夜节律蛋白。pai-1可能对肥胖发挥了一些作用：通过胰岛素信号系统的间接作用、影响脂肪细胞分化以及调节补充脂肪组织中的炎症细胞。 有报道称，高胰岛素、高血糖、高甘油三酯以及升高的游离脂肪酸可以引起pai-1合成增加[10]。此机制可能与内脏脂肪组织相关，因为该区域已发现具有高水平的胰岛素受体[11]。此外，pai-1合成的信号通路在正常脂肪细胞与发生胰岛素抵抗的脂肪细胞中也是不同的