富马酸泰诺福韦酯与工业设计讲义.pptx

富马酸泰诺福韦酯;富马酸泰诺福韦酯的合成;;;;;;;; 本工艺公开了一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的产业化生产工艺，所述生产工艺包括 下列步骤：（1）以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得R-9- (2- 羟基丙基）腺嘌呤；(2)所得R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得R-9「2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤；（3) 所得R-9 [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基」腺嘌呤水解得到替诺福韦；（4）所得替诺福韦在三乙胺催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得替诺福韦酯。本工艺连续时间最快23小时，质量收率高达69%，产品质量好，适合于产业化生产。 ;1．一种结构如式（II）所示的替诺福韦酯的生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤： (1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式(VIII)所示的R一碳酸丙烯酯为起始 原料，制得结构如式(VI)所示的R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤；;(2)所得R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与结构如式(V）所示的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙 酯在叔丁醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如式(IV)所示的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤； 对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩写 ;（3）所得R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦； (4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得结构如式(II) 所示的替诺福韦酯；;1.1步骤(1)所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤（1）具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗品，粗品经精制得到R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤。 1.2所述的R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤的生产工艺，其特征在于所述步骤（l）中：在充N2保护下，R一碳酸丙烯酯和腺嘌呤的摩尔比例为1. 25：1。腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为10：1；反应以二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜 (DMSO)为反应溶剂，所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度控制在100一130℃；具体包括：腺嘌呤和R一碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应10hrs后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。将反应物母液分离得到含有R-9- (2- )} 2-羟基丙基）腺嘌呤的粗品，粗品精制采用的精制溶剂为甲醇或乙醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％（乙醇：甲苯=75：25）。粗品经精制得到R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤。 ;2.1步骤(2)具体包括：无水无氧条件下， R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后层析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。由于反应以叔丁醇镁为催化剂，大量的镁离子会带入到后续反应中，导致产品杂质大大提高，也影响收率。考虑到有机酸的镁盐水溶性较大，所以我们采用有机酸直接中和镁离子，在此中除去镁盐。中和所用的有机酸优选为甲酸、乙酸或丙酸，更优选为甲酸。 ;2.2所述的R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：充N2，R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与脱水干燥过的对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的缩合反应，以二甲基甲酰胺为反应溶剂；所述R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的投料摩尔比为1：1. 5；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤和催化剂叔丁醇镁的投料摩尔比为1：1.1一1：1.2；R-9- (2-羟基丙基）腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯的缩合反应温度为60一90℃；：在无水无氧条件下，R-9-（2-羟基丙基）腺嘌呤在叔丁醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯缩合，充分反应2.5hr后，用HPLC监控反应的进行，通过原料含量的变化确定反应终点。用有机酸中和PH=7，加热蒸除溶剂回收，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分离水层，有机层浓缩得到R-9- [2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤。 ;3.1所述的替诺福韦的生产工艺，其特征在于步骤（3)所述的水解优选在水解试剂氢溴酸的作用下进行，反应快速，原料价廉易得。所述的步骤（3）具体包括：将步骤（2)所得R-9-「2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基〕腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为3.0-3.3，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦。 ;