BKCaβ1亚单位调控机制研究及其与离子通道病的论文.docVIP

　　BKCaβ1亚单位调控机制研究及其与离子通道病的论文 【摘要】 bkca通道广泛存在于多种组织，调控细胞的多种功能，对于细胞功能的实现起着重要的作用。研究发现，bkca通道的调控机制主要是辅助性的β1亚单位的组织特异性调控。β1亚单位异常所造成的bkca通道的功能异常会形成多种疾病。本文就β1亚单位的调控机制及其与疾病的关系做如下概述。 【关键词】 大电导钙激活钾通道；β1亚单位；调控；离子通道病 1 bkca通道 在人类组织细胞中，有三种对钙离子敏感的钾通道，包括大电导（large conductance ca2+activated k+channel,bk）、中电导（intermediate conductance ca2+activated k+channel,ik)及小电导（small conductance ca2+activated k+channel,sk)的钙激活钾通道。其中，bkca通道广泛分布于除心肌以外的所有组织［1］。 1.1 bkca通道β1亚基的分子结构及特性 1.1.1 总论：bkca即大电导钙激活钾通道(largeconductance ca2+activated k+channel，bkca or maxik or slo)。.cOmbkca是由4个α亚单位以及附属的β调节亚单位（β1～β4）共同组成的。分子学研究显示：该通道蛋白的基础结构同常规电压门控钾通道的s1～s6穿膜区域有着高度的同源性。事实上，该通道可被看作添加了一个新奇的羧基末端（含四个疏水区域s7～s10，未知拓扑）的复合的电压门控通道，而电压依赖性、通道开放时间及电导被认为是s1～s6区域的一个功能。有些学者从另一个角度描述了该通道：α亚单位包括一个执行钾通道功能的依赖电压激活的核心区域（s0～s8）及一个高度保守的同钙调节相关的近羧基端的尾区域（s9～s10），α亚单位近氨基末端的跨膜片段s0是bkca通道最特殊的部位，对β亚单位的钙调节起着重要作用；β亚单位由两个穿膜片段（t1、t2）组成，但在不同的组织中，β亚单位的组成不同（脑细胞β1～β4、肾足细胞β3～β4、子宫平滑肌细胞仅含β1)。从平滑肌中复制出的bkca通道的α亚单位上有pkg和pkc的磷酸化位点，β亚单位上有pkg的磷酸化位点，在两种亚单位上可能同时存在pka的磷酸化位点。 1.1.2 α亚单位：bkca通道中由四个相同的α亚单位组成的通道已具备基本的功能：钙离子敏感性，电压敏感性以及单通道电导。这些孔样的α亚单位有一个单基因编码——kma1，且其在哺乳动物中有着很高的同源性（如人类和牛约为100%的氨基酸同源）。 1.1.3 β1亚单位：大电导钙激活钾通道在不同的组织有不同的表型，我们认为这主要是由于组织特异性表达的bkca的四个相似的β亚单位（β1β4）[2.3.4]。而不同的β亚单位则有不同的基因编码（kmb14）[4]，其在哺乳动物中同源性为82%～85%。有体外研究发现，合成的β1亚基存在于微粒体中而不存在于上清液中，提示了β1 亚基的内嵌胞膜[5]。现已证实bkca通道的β亚基(包括β1 亚基)有1个特征性的膜结构：2个跨膜结构域连接一个膜外环型结构(该环型结构由120个氨基酸残基构成，并携有几个保守的n－连接糖基化位点，且－nh2和－cooh末端指向胞质面)。对比人、牛、狗、大鼠和小鼠的β1亚基(由191个残基组成)的氨基酸序列，发现约有71％的一致性。β1亚基的高度保守区域如下：2个疏水的跨膜区域(tm1和tm2)；n－末端可能的蛋白激酶a识别位点(ti4)；2个n－连接糖基化位点(ns0和n142)；chtx 的可能的交叉连接位点(k69或k70)；膜外环型结构中的半胱氨酸残基(c53、c76 、c103、c135)，这能形成二硫键桥联。 bkca通道β1亚基的生理特性 在不同种类的细胞中，bkca通道的功能各不相同。在神经元及骨骼肌细胞上bkca主要参与动作电位快后超极化的形成和神经递质的释放从而引起神经元冲动的发放；在平滑肌细胞包括血管平滑肌及子宫平滑肌等，则参与维持膜电位及调节肌紧张等生理过程。β1亚基发挥作用的关键在于其专一依赖细胞内钙离子浓度：当胞内钙离子浓度低于100nmol／l时，bkca通道仅表现为单一的电压依赖性，并无钙离子依赖性，β1亚基和a亚基结合的作用不能表现出来；而微摩尔级的胞内钙离子浓度就能影响β1亚基对通道电压和钙离子的敏感性。故当通道处于钙调范围[(ca )i大于lμmol／l)时，β1亚基和α亚基结合的作用就能表现出来：β1 亚基能使α亚基对钙离子或电压更加敏感，对之调节[6]。 2 bkca通道β1亚单位的调控机制 在过去的几年中，逐渐清楚的知道大电导钙激活钾