抗结核药物的研究进展的论文.docVIP

　　抗结核药物的研究进展的论文 作者：何国钧 肖和平 　　关键词：结核病；化学治疗；药物 　　抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（sm）。它发现于20世纪40年代，当时单用sm治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和x线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（pas）被应用于临床后发现，sm加pas的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（inh）后，有人单用inh和联用inh+pas或sm进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即sm+inh+pas，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将pas替换为乙胺丁醇（emb）或氨硫脲（tb1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（rfp）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（pza）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。 　　一、利福霉素类 　　在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。.随着rfp的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如rfp，rfp仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。 　　1.利福布丁（rifabutin，rfb，rbu）：rbu对rfp敏感菌的最低抑菌浓度(mic)是低的（lt;0.06μg/ml），而对rfp耐药菌株的mic明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示rfp与rbu存在交叉耐药；这么宽的mic范围，又提示rfp耐药菌株对rbu有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在miclt;0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把rbu考虑为中度敏感［6］。rbu的亲脂性、透过细胞壁和干扰dna生物合成的能力高于rfp，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。 　　rbu也有其不足之处。如rbu的早期杀菌作用不如rfp［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，rbu口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量rfp的峰值约低10倍。究其原因，可能与rbu的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为rfp的25%。 　　临床上已将rbu试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐inh、sm和rfp的结核病患者中，rbu和rfp的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，rbu对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。 　　2.苯并恶嗪利福霉素-1648（krm-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比rfp的mic强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂krm-16483mg/kg的疗效明显优于rfp10mg/kg，与he联用亦比rfp+he疗效佳。krm-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于krm-1648比rfp有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对rfp具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。 　　最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，krm-1648、rbu和rfp这三种相类似的药物均对耐多药结核病（mdr-tb）无效［10］。 　　3.利福喷丁(rifapentine，dl473，rpe，rpt)：rpt又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为rfp的环戊衍生物，据arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比rfp高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。rpt的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较rfp延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。 　　我国使用该药替代rfp对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用rpt500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用rfp组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于rpt可以每周只给药1