18经皮吸收制剂探究.ppt

第十八章 经皮吸收制剂 ;§18-1 概述 经皮给药系统（transdermal drug delivery systems,transdermal therapeutic systems，简称TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂，还可以是软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。 ;一、TDDS的发展和特点 ①避免胃肠道及肝脏的首过作用； ②保持血药水平较长时间稳定在治疗有效浓度范围内，平稳持久； ③延长有效作用时间，减少用药次数； ④提高安全性，如有副作用，容易将贴剂移去，减少了口服或注射给药的危险性。 ;TDDS的局限性 ①对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物不宜制成经皮给药系统； ②皮肤对药物的吸收率低、吸收速度慢，只有作用剧烈的药物才是制备透皮给药系统的理想候选药物； ③若控释膜破裂或损坏，使释药速率剧烈增加，可能导致严重的后果； ④皮肤对某些药物具有代谢作用。 ;二、皮??的基本生理结构与吸收途径 （一）皮肤的生理结构 皮肤的结构主要分为角质层、活性表皮、真皮和皮下脂肪组织等四个部分，其中角质层和活性表皮合称表皮。 皮肤中含有许多神经末梢，能感知冷、热、痛、触、压等刺激，与外界环境接触时起保护、感觉、调节体温、分泌和排泄作用。 ; 正常成人的皮肤表面积为1.5～2.0m2，厚度在0.5～4mm之间。 皮肤表面的pH值约为4.2～5.6，偏酸性。到达皮肤深层逐渐变为中性，接近于体液的pH值7.4。 ;（二）药物在皮肤内的转移 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，进而转运至体循环，为药物经皮吸收的主要途径。 ;2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收 药物在吸收初期首先通过皮肤附属器官吸收，当药物通过角质层途径到达血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平时，附属器官的作用可被忽略。 对于离子型药物及水溶性大分子而言，皮肤附属器官是主要的吸收途径。;三、经皮吸收制剂的分类 1、膜控释型 主要由无渗透性的背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。 ; 2、粘胶分散型：粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成，药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布在不渗透背衬层上。;3、骨架扩散型 ◆药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中 ◆在适宜的模具中铺成固定面积大小及一定厚度的药膜 ◆与压敏胶层、背衬层及防粘层复合;;4、微贮库型 ◆将药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中 ◆将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使之形成微小的球形液滴 ◆迅速交联疏水聚合物分子使之成为固体， ;;§18-2 经皮吸收制剂的研究 一、影响药物经皮吸收的因素 （一）生理因素 1、皮肤的水合作用 ; 2、角质层的厚度 3、皮肤条件：皮肤是否受损、皮肤的温度等。 ;4、皮肤的结合作用与代谢作用 药物与皮肤蛋白质或脂质等可逆性结合。结合作用可延长药物透过的时间，也可能在皮肤内形成药物贮库。 药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原作用等，但由于皮肤内酶含量很低，所以多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。 ;（二）剂型因素与药物的性质 1、药物的剂量：剂量不宜过大，一般不超过10～15mg。 2、分子大小及脂溶性：分子量宜小于600，油/水分配系数适宜。 3、pH与pKa 4、TDDS中药物的浓度：与皮肤接触的药物浓度越高，药物经皮肤吸收速率越大。 5、熔点：熔点宜低于100℃。;二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 经皮吸收促进剂是指能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激，无药理活性，无致敏性，理化性质稳定，与药物及材料有良好的相容性、无反应性等。; 1、表面活性剂：如月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆等。可增加角质层类脂流动性。 2、二甲基亚砜（DMSO）：使角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列等，但对皮肤有一定的刺激性。;3、氮酮类化合物 常用的为月桂氮卓酮（Azone），能渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性，扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量。 ;4、醇类化合物 可增加药物在角质层的溶解度。 5、其他吸收促进剂 如挥发油、氨基酸及其酯 ;三、促进药物经皮吸收的新技术 （一）离子导入技术 1、离子导入技术的原理 离子导入技术是利用电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜，进入局部组织