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　　脑低氧预适应及其机制的论文 作者：林毅勇 邵福源 [关键词]低氧预适应；脑缺氧；脑保护 摘要预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应，可使其在后续的长时间 缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对 脑低氧预适应的机制尚未最后阐明，文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究 进展进行了综述。 低氧预适应(hypoxicpreconditioning)是指1次或多次短暂、非致死性低氧刺激后 ，机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺 血的一种内源性保护现象，它不仅存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和 脑等多种组织、器官和细胞中[1，2]。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道 较少，深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值，对治疗脑血管病很有意 义。 1脑低氧预适应现象 1986年schurr等[3]就发现大鼠海马脑片低氧5min后，其诱发电活动在随后长期低 氧作用后仍能恢复，而对照组则不能。rising等[4]事先给小鼠经90、120和150s 3次低氧(4.5%o2)预处理后，在致死量低氧作用下的存活时间由对照的(108±4) s延长到(403±42)s。.vannucci等[5]在37℃下低氧(8%o2)预处理出生6d的大鼠2 .5h，24h后结扎单侧颈总动脉并且低氧(8%o2)处理2.5h，在出生第30天经神经 病理分析发现，低氧预适应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死，而未预适应组的 13只大鼠都出现了梗死。 2脑低氧预适应的可能机制 2.1低氧诱导因子-1 低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblefactor-1，hif-1)是一种随着细胞内氧浓度 变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位hif-1α和结构亚单位hi f-1β组成的异二聚体，具有dna结合活性。hif-1对低氧诱导基因，如促红细胞生 成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。bergeron等[6]通过对 新生大鼠脑低氧(8%o2)预处理3h发现，低氧预处理可明显提高hif-1α和hif-1β 的表达水平。大鼠腹腔内注射hif-1诱导剂氯化钴(cocl2，60mg/kg)和去铁铵(de sferrioxamine，dfx，200mg/kg)后1~3h，hif-1α和hif-1β蛋白水平都升高。 大鼠经cocl2和dfx预处理24h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保护作 用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120min后，hif-1dna结合活 性增高，而预先剥夺糖氧60min，48h后再剥夺糖氧90min，hif-1的结合活性反 而降低[7]。以上这些研究表明，hif-1参与了脑低氧预适应的形成。 2.2一氧化氮 一氧化氮(no)参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重 要的信使物质。no是由l-精氨酸经一氧化氮合酶(nos)催化生成的。nos同工酶分为 神经元型nos(nnos)、诱导型nos(inos)和内皮细胞型nos(enos)3种，其中nnos和 enos的活性受钙离子调节，合称为结构型nos(constitutivenos，os)。gidday 等[8]低氧(8%o2)预处理新生6d大鼠3h发现，这种处理可完全抵抗24h后的缺血 缺氧性损害。如在新生6d大鼠脑低氧预处理前0.5h腹腔注射非选择性nos抑制剂 左旋硝基精氨酸(2mg/kg)，给药后0.5~3.5h即可使os的活性抑制67%~81%，完 全阻断了低氧预适应的保护作用。但是，如果低氧预处理(本身可降低os活性5 8%~81%)前腹腔内注射选择性nnos抑制剂7-硝基吲唑(40mg/kg)，则不能影响低氧 预适应引起的脑保护作用，这与给予inos抑制剂氨基胍(400mg/kg)的结果相一致 。以上结果表明，no对低氧耐受的诱导起重要作用。但是，有学者对nnos和inos是 否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有enos产生的no介导了预适应的保护效 应。 2.3腺苷 腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷a1受体激动剂 可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预适应后突触功能的 恢复[9]，而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。zhang等[10]分别采用酶学 方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷a1受体，发现经4次低 氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用1次低氧预处理组，而腺苷a1 受体密度低于正常对照组，与仅用1次低氧预处理组的相同；4次低氧预处理组海马 、脑桥、延髓等脑区腺苷a1受体的亲和力高于正常对照组，表明低