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中药临床试验申报资料中存在的问题 SFDA药品审评中心审评一部 许青峰 一、对药品注册临床要求的理解： 　总体要求、分类要求、受试例数 二、试验常见问题 试验设计、安全性数据总结分析 三、对药品注册临床要求的理解 （一）总体要求 1、药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP） 2、药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 3、申请新药注册、应当进行临床试验和生物等效性试验，申请已有国家标准的药品注册（仿制药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床试验。 4、临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。有些情况下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期。或者Ⅲ期临床试验。 5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 （二）分类要求（新药注册） 1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 （1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。临床验证的病例数不少于100对。 （2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于100对。 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 （1）传统中药复方制剂，只需做100对临床试验。 （2）现代中药复方制剂。 （3）天然药物复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 （1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对，进行生物等效性试验可以免临床试验。 11、已有国家???准的中成药和天然药物制剂（仿制药）。 （三）例数要求： 最低临床研究病例数要求：Ⅰ期为20－30例；Ⅱ期为100例；Ⅲ期为300例；Ⅳ期为2000例，生物利用度试验为19－25例。 试 验 设 计 一、作“作业”与主动研究问题的科学精神： 1、新药临床试验目的：认识药物作用与新药注册。 2、新药临床试验需要回答的问题。 3、提倡主动研究问题的科学创新精神。 二、正确看待新药临床试验分期： 1、正确理解试验分期，对提高临床试验水平具有重要意义。 2、分期的意义： （1）第一个考虑安全。 （2）最经济的方法得出结论。 （3）从浅到深的认识，更经济的方法做试验。 3、各期试验 Ⅰ期：探索耐受性、药代分布规律、中药Ⅰ期只做耐受性试验，但有效成分要做药代。 Ⅱ期：探索疗效、安全性。探索从动物身上的效应能否应用到人。探索剂量，为Ⅲ期做技术准备。 Ⅲ期：确证药物有效性、安全性。（随机、双盲） Ⅳ期：完善药物合用方法 4、临床试验分期与单个试验 三、重视“一个试验一个主要目的”的原则 目的与病例选择、目的与试验基本类型、目的与样本估算 四、必须重视合理确定试验的主要变量 （一）、全局性评价的意义及其问题 1、便于估计对疾病病程的总体影响。 2、不利于认识药物的具体作用及其特点。 3、不利于有针对性的合理用药。 （二）、合理确定衡量药物有用性的主要反应变量的意义 1、有利于认识药物的具体作用及其特点。 2、有利于有针对性的合理用药。 3、有利于科学客观评价药物作用。 （三）、医学指标不一定直接成为主要反应变量 五、必须重视区分优效性和等效性试验设计 六、严格诊断与疗效评价的多样性 疗效评价的多样性、有效性评价关注的应当是药物是否具有临床意义的实际作用、重视对主要指标影响的评价、重视风险、受益综合评价。 七、需要重视合并用药问题 要有伴随用药记录，有合理设计。禁止使用同类有效的药物。 1、如与基础治疗合用，两组之间应有均衡性，剂量，疗程等。 2、基础药相同，组中有中药，拿什么衡量中药疗效。 3、标准治疗不良反应发生的频率与程度。 4、合理推荐使用方法。 安全性数据 一、存在问题： 1、对中药制剂的安全性的认识问题－不足。 2、不良反应的总结表达方法问题。 3、对严重不良反应，非预期不良反应缺乏足够重视。 二、有关概念 1、不良事件（AE）：病人或临床受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并一定与所用药品有因果关系。 2、严重不良事件（SAE）：临床试验中发生需住院治疗，延长住院时间，引起伤残，影响工作能力，危及生命和死亡，导致先天性畸形等事件。 3、药品不良反应（ADR）按规定剂量服药、产生非期