雷公藤的毒性研究及对策的论文.docVIP

　　雷公藤的毒性研究及对策的论文 作者：王月敏，张世良，夏素霞，唐思 【摘要】 目的：对雷公藤的毒副作用及其影响因素，包括毒性及中毒主要表现，产生毒性的影响因素，产生毒性的机探讨理，减低毒性的途径，中毒的解决方法等进行综述。 【关键词】 雷公藤；毒性 雷公藤(tripterygium g，但以30mg为佳，最大剂量为每天120mg。根据动物急性死亡率法测得的雷公藤片毒效半衰期推算[29]，临床每日给药2次，可避免雷公藤蓄积性中毒。 4.3 发挥中药复方配伍减毒的优势 罗雪芹等[30]以溶血素抗体生成和睾丸萎缩为指标，观察了不同配伍中药对雷公藤制剂的减毒增效作用，通过大量筛选性研究发现，不同配伍的中药复方可达到不同程度的减毒增效目的。 通过配伍降低雷公藤的毒性，是雷公藤减毒的一个重要的对策。有关雷公藤与一些中药配伍起到减毒增效作用的研究，李波文章[31]已做了较全面的综述，这里不再重复。 4.4 改变剂型及给药方式 雷公藤最初的应用剂型是汤剂，然后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型[32]。通过改变剂型降低雷公藤的毒性，是雷公藤减毒的又一个重要的对策。上世纪70—80年代，上市了雷公藤多苷片、雷公藤片，90年代后，雷公藤制剂研究发展迅猛，特别是缓释双层片、β—环糊精包合微囊片、肠溶滴丸等的研究，对提高雷公藤的疗效，降低毒副作用起到了重要作用。将雷公藤内酯醇制成固体脂质纳米粒，提高药物疗效的同时能显著降低雷公藤内酯醇对肝脏的损伤[33]。 与传统给药方式相比，外用制剂通过皮肤黏膜吸收，避免了肝脏首过效应及肠胃灭活，具有生物利用度高，毒副作用低的特点。雷公藤制成双层栓，进人肛管后，空白层溶化，防止药物溶化后向上扩散，避免了药物由上静脉经门肛系统吸收，而直接进人大循环；减少了药物对肝及胃肠道的毒性。 4.5 进行化学结构改造 上世纪90年代初，人们开始研究对雷公藤有效成分进行氧化或修饰，成功地将雷公藤内酯醇氧化为雷公藤内酯酮，吕燮余[34]等从雷公藤中分得雷公藤内酯醇的衍生物—雷公藤氯内酯醇，发现其毒性较甲素小，疗效较甲素高，但该化合物由原植物提取的得率极低。有人[35，36]对雷公藤甲素及内酯酮进行结构改造，成功获得雷公藤氯内酯醇，实现了雷公藤氯内酯醇的半合成。 叶敏课题组[37]利用微生物转化技术对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行生物转化，共得到17个产物，其中11个为新化合物。体外细胞毒活性筛选结果表明，大多数转化产物表现出较强的细胞毒活性。 4.6 选择恰当的服用时间 有实验证实雷公藤毒性作用具有时间节律性[38]。小鼠连续给药4周，早上给药组和晚上给药组小鼠各系统的毒性差异不大，连续给药12周后，早上给药组较晚上给药组具有更明显的生殖系统毒性和肝脏毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物中午给药动物的死亡率较高，而下午8时至次日清晨8时给药动物的死亡率最低[39]。 因此临床上，为减少不良反应，建议在晚饭后服用雷公藤制剂。 4.7 其它方法 实验研究表明[40]，艾炙能减轻雷公藤甲素对脏器的毒副作用，其效果与艾炙的剌激量有关，实验中还发现：刺激量越大，白细胞升高也越明显，而且和疗程有关，其机理还有待进一步研究。 目前，对于雷公藤减毒的研究主要集中于采用新的剂型和采用中药复方来对抗雷公藤的毒性作用，这也是最行之有效的方法。 5 中毒的解决方法 雷公藤中毒抢救时除常规催吐、洗胃、输液等对症支持法外，目前尚无特异对抗雷公藤的西药。可用鲜风尾草500—1000g煎水内服或用绿豆125g，甘草50g煎水分服，也可用鲜萝卜125g或莱菔子250g炖服[29]。用鲜韭菜汁、生鸡蛋清或浓茶以保护胃粘膜也是解毒的办法[41]。 6 展望 雷公藤毒副作用限制了其在临床上的应用，如何才能使其毒性降低，而不影响疗效，开发出高效低毒的雷公藤新药是雷公藤研究发展的一个关键问题。笔者认为，这种研究不能仅仅停留在对毒性单体化合物的分离与提纯上，而应在中医药传统理论指导下，发挥中药复方配伍减毒的优势，将血清药理学、分子生物学、毒代动力学等现代技术手段，用于雷公藤的毒性研究之中，以期从细胞和基因水平阐明雷公藤毒性的本质和机理，并进行体内外的定量监测，只有整体条件下的研究，对临床应用才有的意义。已经有人利用基于核磁共振的代谢组学方法探讨了雷公藤甲素的肾脏毒性[42]。积极研制和开发雷公藤外用制剂，对推动中医内病外治理论的发展、提高雷公藤制剂疗效、降低毒副作用具有重要作用。我们相信，随着国家“十一期间对中药毒性研究的重视和科学技术的进步，雷公藤毒性研究方面定会取得突破性进??。 【