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2012CB721100-G新功能人造生物器件的构建与集成.pdf
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项目名称: 新功能人造生物器件的构建与集成
首席科学家: 赵国屏 中国科学院上海生命科学研究
院
起止年限: 2012.1-2016.8
依托部门: 中国科学院
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一、关键科学问题及研究内容
合成生物学的基点是:基于工程化策略,采用标准化生物元件,构建通用型
生物学模块,在有目的设计思想指导下,组装具有特定新功能的人工生命系统。
相比其它工程领域(如电子工程)的研究对象,生命体系是高度动态、灵活调控、
非线性、且不可预测的。如此复杂的体系如何以工程化的设计,获得特定的人工
生物器件或生命系统,是合成生物学研究面临的核心科学问题。围绕着这一重大
科学问题,本项目拟在生物元件、模块、途径、网络等层次上解决设计、合成、
组装、调试等问题,即(1)生物功能器件(元件和模块)的设计原理;(2)生
物功能器件的人工合成与标准化;(3)生物功能器件的适配机制。
1、拟解决的关键科学问题
1)生物功能器件的设计原理
提高对功能模块和元件的设计能力,是实现化合物生物合成途径组装的前
提。生物的代谢多样性(特别是微生物和植物),决定了它们具有非常强大的合
成各种初级和次生代谢产物的能力。然而,自然界中任何一种生物拥有的酶系种
类和催化效率均有限,一般不能满足生产的需要。因此,根据目标化合物的结构
特征,确定相应的生化反应类型,利用自然代谢的多样性,从基因组数据库中寻
找、解耦、抽提相关的元件和相应的功能模块;基于对元件的功能表征,将相关
代谢途径模块化,利用数学模型模拟计算不同元件组合后的功能输出,设计并优
化生物合成途径,在底盘细胞上组装,有可能提高构建复杂代谢途径的效率,实
现人造生物功能组合合成的工程化。同时,分析元件与功能模块的分子基础,包
括物种的密码偏好性,将有利于理解自然元件进化的本质,指导元件与模块以功
能优化为目的的人工进化。
2)生物功能器件的人工合成与标准化
生物功能元件是合成生物学研究的基石。编码酶蛋白的结构基因是代谢途
径的基本结构元件,其序列决定了所编码蛋白的一级结构和催化效率。DNA 结构
元件在宿主细胞中的表达程度和活性受到调控元件的控制,它们共同组成了可催
化某一步特定生化反应的简单功能模块。目前,用于合成生物学研究的元件库容
有限,对它们的理解和功能表征不够;许多天然元件往往需要在改造后才能用于
合成生物学研究。同时,高通量、低成本、高保真的 DNA 合成技术尚未建立,还
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不能大规模地人工合成新功能元件。发掘自然代谢的多样性,分析基因与蛋白等
生物元件的结构、功能、调控以及分子进化特征,在现有生物学和基因组知识的
指导下人工设计合成各种新功能元件,对各类元件进行工程性的定量的功能表
征,建立代谢功能和调控功能明确的元件库和模块库,建立标准化的元件组装技
术。为我国合成生物学发展提供实用的生物元件库,建立基于标准生物元件的合
成代谢途径的技术体系,实现人造生物功能的组装合成。
3)生物功能器件的适配机制
合成生物学的目标是组装一系列具有特定代谢功能的分子模块,并赋予其
整体功能。然而,人们对活细胞工作原理的了解还远远没有达到对电子机械设备
工作原理所了解的程度,直接对自然界的器件进行组装常常不能按预期模式互相
耦合,导致人工生物合成路线发生故障。同时,导入的生物合成功能模块往往会
对底盘细胞造成很大的影响,甚至会抑制细胞的生长,也使得生物合成途径不能
有效地工作。元件与元件之间、元件与模块之间、功能模块之间、以及功能模块
和底盘细胞之间的适配程度,决定了生物合成途径的整体效率。建立高通量的检
测与调试平台,对器件之间的组合在底盘细胞上进行高通量的测试,在此基础上
认识并且优化器件之间的适配性。从基因、蛋白、网络、细胞的层面上理解各种
模块组合对底盘细胞的影响,可以指导人工生物系统的组装优化。在基因组规模
上分析人工细胞生物合成能力对遗传和环境扰动的响应,将有利于揭示人工细胞
功能进化的遗传机理,深入理解化学品生物合成的调控机制,实现在底盘细胞上
模块之间的优化磨合对接,极大地提升合成人工细胞的能动性和精确度。
2、主要研究内容
针对生物功能器件设计原理的科学问题(1),本项目研究将集中于
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