阿尔兹海默病的药物治疗研讲述教程.pptxVIP

阿尔茨海默病的药物治疗 Drugs for Alzheimer’s disease 阿尔兹海默病（老年性痴呆） Alzheimer’disease，AD 与年龄高度相关的、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力等的丧失 AD病程3－20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡 一、概述 1906, 德国 Alois Alzheimer医生首先报道了精神病院一名死亡的51岁女性患者脑内的病理改变：异常沉积物沉积 1994, 11月5日前美国总统 Ronald Reagan 写信宣布: 他患了阿尔茨海默病 1910, Emil Kraepelin 在《精神病学》教材第8版中将其学生的发现命名为 “Alzheimer’s disease” 1986, 发表口服疗法他克林治疗AD的第1篇报道 阿尔茨海默病 Alzheimer’disease，AD 老年痴呆的流行病学特点 全世界约2000万人患病。 男女发病比例相近； 我国AD大约有500万。老年性痴呆的发病率： 65岁-69岁： 5%; 70岁以上： 10%; 80岁以上： 30%; 85岁以上： 〉40%。 2030年将有1200万患者。 高危国家 痴呆的原因 变性性 阿尔茨海默病(AD) 路易体痴呆(LBD) 帕金森病痴呆(PDD) 血管性 额颞叶痴呆(FTD) 多发梗塞性痴呆 皮克病(Pick) 战略性部位的单个梗塞 亨廷顿病(HD) 皮质下动脉硬化性脑病(BD) 运动神经元病 低灌注性痴呆 多发性硬化 出血性痴呆 意外损伤 感染 肌萎缩侧索硬化 CADASIL病 脑外伤 艾滋病合并痴呆 进行性核上麻痹 脑淀粉样血管病 拳击手痴呆 克-雅病(CJD) 中毒 代谢/内分泌 肝豆状核变性 伴脑血管病的AD 脑缺氧 单纯疱疹性脑炎 酒精中毒 维生素B12缺乏 原发性丘脑变性 结节性动脉炎 蛛网膜下腔出血 脑膜炎/脑炎 重金属中毒 叶酸缺乏 原发性基底节钙化 颞动脉炎 一氧化碳中毒 神经梅毒 有机溶剂中毒 甲状腺功能低下 痴呆分类 阿尔茨海默痴呆（Alzheimer Dementia，AD） 血管性痴呆（Vascular Dementia，VD） 混合性痴呆 （mixed dementia） 其他（other dementia） Aß peptide Aß肽 AD发病机制（β淀粉样蛋白学说） Amyloid Protein (Aß) is Central to the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease (© JL Cummings, 2008) tau蛋白与微管结合 磷酸化 去磷酸化 tau蛋白与微管解离 过度磷酸化 PHF形成 tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF） 阿尔茨海默病的遗传因素 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因： 21号染色体 早老素1(presenilin l，PS1)基因：14号染色体 早老素2(presenilin 2，PS2)基因：1号染色体 载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体 前三者与早发FAD有关， 后者与晚发 FAD 及 SAD有关。 认知和记忆的功能基础 中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性 胆缄能神经兴奋传递障碍 神经元数目减少 常用抗老年痴呆药 以改善症状为主 与神经递质有关的药：胆碱酯酶抑制药，他克林等 亲智能药（脑代谢激活药）：吡咯烷酮类、麦角类衍生物 改善脑循环药物：钙拮抗药，尼莫地平等 其他：神经营养因子等 、与神经递质有关的药物 1  胆碱酯酶抑制剂 他克林（tacrine） 属第一代可逆性胆碱酯酶抑制药，它通过抑制血浆和组织中的AChE而增加ACh的含量， 不良反应较大而限制其临床应用，最常见的不良反应为肝毒性。 多奈哌齐（donepezil） 为第二代可逆性AChE抑制药。与他克林相比： ① 多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 ② 外周不良反应很少，患者耐受性较好。 加兰他敏（galantamine） 属于第二代AChE抑制剂。对神经元中的AChE有高度选择性，在胆碱能高度不足的区域活性最大。疗效好，不良反应少，可能成为AD的首选药。 从石杉科千层塔中提取的生物碱（我国首创）对AChE具有高选择性（真性）。 临床用于老年性记忆功能减退及AD患者，对改善记忆功能有良好作用，可用于各型AD患者的治疗。 口服吸收迅速、完全，易透过血脑屏障。 石杉碱甲（huperzine） 2 、胆碱受体激动剂