第5章影响毒性作用的因素.ppt

第五章 影响毒性作用的因素;毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好，人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。;;第一节 毒物因素;1 化学结构（即构效关系）;研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义：;1.1 取代基的影响;NH2;;;1.2 同系物的碳原子数和结构的影响;1.3 分子饱和度;1.4 异构体和立体构型;;1.5 与营养物和内源性物质的相似性;2 理化性质;;;;;;3 不纯物和化学物的稳定性;;4 毒物进入机体的途径; ;;第二节 环境因素;1 温度;;;2 气湿;3 气压;4 季节或昼夜节律;不同种属的昼夜、季节节律;5 动物笼养形式;6 毒物的联合作用;;6.1.2 独立作用 是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。 当化学物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。 酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化学物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用。 但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化。;6.2 交互作用 6.2.1 协同作用 是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。 多个化学物之间发生协同作用的机理复杂而多样。 可能与化学物之间影响吸收速率,促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。;6.2.2 加强作用 一种化学物对某器官或???统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强。 如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同时给予四氯化碳，就会使四氯化碳的肝毒性大大增强。 6.2.3 拮抗作用 是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和。 化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础。如治疗有机磷农药的阿托品。重金属的络合剂二巯丙醇。;第三节 机体因素;1 种属和个体差异;1.1 解剖、生理的差异;;2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌。 反应停对大小鼠剂量高达4000mg/kg也几乎没有致畸作用，而0.5-1.0mg/kg的剂量对人有致畸作用，对猴、兔等也只有某个品系才能引起畸胎。 农药敌枯双对大小鼠有强烈致畸作用，而对人是否可致畸尚未得到证明。;;1.2 个体差异;;1.3 代谢酶的多态性;;2 受体与毒作用的敏感性;3 其它因素对于毒作用敏感性影响;3.2 年龄;3.3 营养与健康;;本章重点：;谢 谢！