化学药注射剂靶虏全性检查法应用指导原则.pdf

化学药注射剂安全性检查法应用指导原则 （第二次公示稿） 本指导原则为化学药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。 化学药注射剂安全性检查包括异常毒性、细菌内毒素（或热原）、降压物质、 组胺物质、过敏反应等项。根据处方、工艺、用法及用量等设定相应的检查项目 并进行适用性研究。 一、化学药品（包括抗生素、生化药品）安全性检查项目的设定 1.静脉注射用注射剂 静脉注射用注射剂，均应设细菌内毒素（或热原）检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵液提取物，组分结构不清晰或有可能污染 毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的静脉注射用注射剂，应考虑设立异常毒 性检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时,组分结构不清晰且有可能污染 异源蛋白或未知过敏反应物质的静脉注射用注射剂，如缺乏相关的理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污 染组胺、类组胺样降血压物质的静脉用注射剂，应考虑设立降压物质或组胺物质 检查项。 2.肌内注射用注射剂 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污 染毒性杂质且又缺乏有效的理化分析方法的肌内注射用注射剂，应考虑设立异常 毒性检查项。 所用原料系动物来源或微生物发酵提取物时, 组分结构不清晰或有可能污 染异源蛋白或未知过敏反应物质的肌内注射用注射剂，如缺乏相关理化分析方法 且临床发现过敏反应，应考虑设立过敏反应检查项。 临床用药剂量较大，生产工艺易污染细菌内毒素的肌内注射用注射剂，应考 虑设细菌内毒素检查项 3.特殊途径的注射剂 椎管内、腹腔、眼内等特殊途径的注射剂，其安全性检查项目一般应符合静 脉用注射剂的要求，必要时应增加其它安全性检查项目，如刺激性检查、细胞毒 性检查。 4. 注射剂辅料 注射剂辅料使用面广，用量大，来源复杂，与药品的安全性直接相关。在质 量控制中，应根据辅料的来源、性质、用途、用法用量，配合理化分析方法，设 立必要的安全性检查项目。 5.其它 原料和生产工艺特殊的注射剂必要时应增加特殊的安全性检查项目，如病毒 检查、细胞毒性试验检查等。 所用原料系中药提取物的注射剂，应按中药注射剂的要求设立相关的安全性 检查项目。 二、安全性检查方法和检查限值确定 检查方法和检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。研究确定限值后， 应进行三批以上供试品的检查验证。 1.异常毒性检查 本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内，规定时间内观察小鼠出现的死 亡情况，以判定供试品是否符合规定。供试品的不合格表明药品中混有超过正常 毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。 检查方法 参照异常毒性检查法（附录Ⅺ C）。 设定限值前研究 参考文献数据并经单次静脉注射给药毒性试验确定该注射 剂的急性毒性数据（LD50 或 LD1 及其可信限）。有条件时，有多个实验室或多种 动物来源试验求得的 LD50 和LD1 数据，注射速度 0.1mL/秒，观察时间为 72 小时。 如其它给药途径应进行相应途径的急性毒性试验。 设定限值 异常毒性检查的限值应低于该注射剂的正常毒性剂量，考虑到实 验室间差异、动物反应差异和制剂的差异，建议限值至少应小于 LD50 可信限下限 的 1/4(建议采用 1/4～1/8)或小于 LD1 可信限下限的 1/3(建议采用 1/3～1/6) ， 如半数致死量与临床体重剂量之比小于 20 可采用 LD50 可信限下限的 1/4 或 LD1 可信限下限的 1/3。静脉注射最大剂量 0.8ml/20g 仍未见毒性反应或死亡，可以 此作为检查限值。 如有动物、给药途径和时间、观察指标和时间等方法和限值的特殊要求在正 文项下另作规定。 2.细菌内毒素-热原检查 本法系利用鲎试剂（或家兔）测定供试品所含