第十二章药物制剂的稳定性（一）.ppt

第十二章 药物制剂的稳定性;复习;内 容 提 要;第一节 概 述 ;二、研究药物制剂稳定性的任务 ; 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定性的措施；同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订出药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。;第二节 药物稳定性的化学动力学基础 ; ;C=C0-k0t，Co：t=0时反应物浓度；C：t时反应物的浓度；ko：零级速率常数，其量纲为[浓度] .[时间]-1，单位为mol.L-1s-1 。 C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。; 反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应。 积分式为 或C=C0e-kt k：一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（min-1, h-1, d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgC0。 ; 反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 ; 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。;二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 ;A:频率因子；E:为活化能；R:气体常数。取对数形式为 ;2. 药物稳定性预测; 1）.首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。 2）以浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。 3）若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。; 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法更准确、合理。 ;动力学数据表;将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程： lg k= - 4765.98/T+10.64 E=(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) 求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.434×10-6h-1; 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定。;第三节 制剂中药物的化学降解途径;含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。 特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。; 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。; ;2. 酰胺类药物的水解; 在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH 6最稳定。在pH 2以下或8以上水解作用加速。而且在pH8时还有脱氯的水解作用。 氯霉素水溶液120?C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。; 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 例：氨苄青霉素在中性、酸性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸。;氨苄青霉