抗恶性肿.ppt

抗恶性肿瘤药;概 述; ;化疗的两大障碍 ;;恶性肿瘤治疗的新药物 ? 生物反应调节药（如干扰素， Gleevec） ? 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） ? 肿瘤细胞凋亡诱导药 ? 抗肿瘤侵袭及转移药 ? 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） ? 肿瘤耐药性逆转药 ? 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） ;一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系 细胞周期：细胞分化从合成DNA复制所需要的成分开始，可以分为G1，S（DNA合成），G2和M（有丝分裂）期。 此周期有两个检查点（check points）： 检查点1，G1和S期之间； 检查点2，G2和M期之间。; 抗癌药物作用靶点： S期， M期。 有些对细胞周期作用复杂一些。 细胞周期的变化依赖于不同的正性和负性调节力间的平衡。 正性调节力：刺激细胞进入细胞周期的生长因子、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶（cdks）。 周期素结合到cdks上并调节其活性，进而控制细胞周期的酶活性。;周期素 周期素/cdks的D家族刺激细胞经过G1期；D周期素/cdk复合体加上E/cdk促进细胞进入并经过S期；周期素A/cdk促进细胞经过S期；周期素B/cdk促进细胞经过G2期。 周期素/cdks的的调节 受多种负性调节力调制，包括结合到cdks上并抑制它们的蛋白质，这些蛋白由不同的基因如p53和视网膜母细胞瘤基因（Rb）诱导，所以称这些基因是细胞周期的“超级刹车”。如果有DNA损伤，这些蛋白正常时将细胞周期停在检查点1，进行修复。如果修复失败，则启动细胞凋亡过程。;癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱;1，细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞，并在维持许多细胞功能方面起重要作用。 2，研究证明在癌症的病理生理过程中也起重要作用。 3，细胞凋亡的细胞内通路包括了IL-β酶、神经酰胺、蛋白酶、核酸内切酶等的激活。 4，不同基因产物如p53调制和控制细胞凋亡；bcl-2的蛋白产物则抑制细胞凋亡。;细胞分化过程大致为：细胞外信号（生长因子）作用于细胞表面受体，激发细胞质和核内复杂的转导过程，引起DNA合成，最终发生细胞分裂。癌基因激活或肿瘤抑制基因失活均导致增殖失控，癌细胞持续增殖的一个原因认为是其端粒酶。 （telomerase）结构不随每个细胞分裂周期而缩短，这些酶的缩短或消失过程被认为是细胞分裂停止的基础，95%的晚期恶性肿瘤表达端粒酶。;正常细胞繁殖过程包括在特殊组织中的干细胞分裂，产生子代细胞，进而分化 成相应组织的成熟细胞，癌细胞的一个重要特征是分化能力丧失。低分化的癌细胞繁殖快，预后差。;由于突变原因，癌细胞可以从一种组织转移到另一种组织而不会发生凋亡，而且还分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外基质，使癌细胞易于向外移行，发生向其它组织脏器的转移。;肿瘤抑制基因（Cancer suppressive gene，anti-oncogene）：是一类抑制细胞增殖，促进分化、成熟和衰老，最后促进细胞凋亡的基因。;癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。 它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto-oncogenes,pro-onc) ;第一节 抗肿瘤药物的分类 及作用机制 ; 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制分类 ? 干扰核酸生物合成的药物 ? 影响DNA结构与功能的药物 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 ? 干扰蛋白质合成与功能的药物 ? 影响激素平衡的药物 ;二、作用机制 1， 细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制?无限增殖状态 机制： 抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡 ; ? 干扰核酸生物合成 ? 直接影响DNA结构与功能 ? 干扰转录过程和阻止RNA合成 ? 干扰蛋白质合成与功能 ? 调节激素平衡 ; 第二节 常