发育毒性与致畸作用导论.ppt

[主 要 内 容] 第一节 概 述 一、发育毒理学（developmental toxicology）：是毒理学的重要分支学科，是研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（19世纪） 发育毒理学 从畸胎学到发育毒理学 畸胎学(Teratology） 作为一个描述性的科学 在有文字之前就已经存 在了。最早可以追溯到 6500D.B。 从畸胎学到发育毒理学 现代实验畸胎学：始于19世纪，研究者注意到作 用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 反应停便成了“孕妇 的理想选择”（当时 的广告用语），此药在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生量处方给孕妇以治妊娠呕吐。 令人恐怖的副作用 西德的Lenz和澳大利亚的McBride两人同时于1961年分别独立确认反应停为诱发短肢畸形的病因。 反应停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。 其致畸剂量为1mg/(kg .d)，只要末次月经后6~8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形；服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。(孕妇的口服剂量是50-200mg/d) 据推算，当时全世界有7000~10000畸形儿是由反应停所致。 服用过量维生素引起的畸形 维生素A每日服用5万单位（相当于浓缩A丸剂2丸、 或浓缩鱼肝油滴剂30滴），连续3个月，会使胎儿骨 骼畸形、并指、腭裂、眼与脑畸形、肾及中枢神经 损害。 酒精胎儿综合征 上述事件让人们逐渐认识到生物、物理、化学因素和不良生活嗜好都可引起人类畸形； 尤其是反应停事件的发生，大大推动了外源化学物致畸作用和发育毒性的研究及新药发育毒理学研究和管理法规的建立。 悲剧带来的福音！ 1966年美国食品与药品管理局（FDA）提出三段生殖毒性试验指南，其中包括对致畸等发育毒性的评价。 1986年美国环保局（EPA）提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出要对化学物进行发育毒性评价。 从20世纪70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加剂和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒理学评价的重要组成部分。 第二节 发育毒性与致畸性 一、基本概念 畸形（malformation）：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。对外观、生理功能和（或）寿命等可产生有害影响，可以存活也可能死亡。 致畸物（teratogen）: 致畸作用（teratogenic effect）: 致畸性（teratogenicity）: 2.变异 是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化 改变而引起的差异。 指在同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象。 例如肋骨或椎骨数目多于或少于正常，甚至某些内脏易位都属于变异。 2.变异 一般认为变异不影响正常生理功能，更不危及生命。 但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈一定剂量——效应关系，应该引起注意。 3.胚体-胎体毒性(embryo-fetal toxicity) 广义上包括孕体结构和功能方面的各种损害，狭义 指孕体的死亡和生长发育迟缓，不包括结构畸形。 区分胚体和胎体两个阶段； 每个阶段损害的主要特点。 4.发育毒性（developmental toxicity） 指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之 前诱发的有害影响，主要表现为： 发育生物体死亡 生长改变 结构异常 功能缺陷 发育毒性的主要表现 发育生物体死亡：包括 受精卵未发育即死亡； 胚泡未着床即死亡（早早孕丢失）； 着床后发育到某一阶段死亡。 早期死亡被吸收或自子宫排出（自然流产）； 晚期死亡成为死胎。 发育毒性的主要表现 生长改变（altered growth ）:生长迟缓，生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。 结构异常（structural abnormality）: 指胎儿形态结构异常，即畸形。 功能缺陷（functional deficiency）:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 5.出生缺陷（birth defect):指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。如先天性心脏病、唇腭裂、神经管畸形、尿道下裂、隐睾症等。 6.不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes)：指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 二、发育毒性的作用特点和影响因素 与对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的 发育毒性作用有显著的特点: 致畸作用受到多种因素的影响