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第十六章 中药制剂的稳定性 一 概述 药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药剂从制备→运输→贮存→临床用药的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。造成药剂不稳定的因素是多方面的，现归纳为三个方面： 化学方面：由于药物与药物之间，或药物与溶剂、附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，都有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合等变化，而影响质量。 物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块，使乳浊液发生乳析和破裂，使散剂吸潮、溶化，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀，使片剂松散或崩解时间延长等均属物理性因素引起质量不稳定现象。 生物方面：由于微生物的滋生，引起药剂的发霉、腐败，使药剂的质量发生变化，一般不能再供药用。 因上述变化往往导致下列不良后果： ①产生有毒物质； ②药剂疗效下降或失效； ③造成服用不便，剂量不准； ④外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。 二 影响药物化学反应速度的主要因素 （一）反应速度、反应速度常数、反应级数 　　1 、反应速度 　　反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示： 　　-dC/dt ，式中 C 为ｔ时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。 2 、反应速度常数 　　根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系： 　　-dC/dt ＝ KC ｎ （ 16-1 ） 　　式中 K 为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为 [ 时间 ] -1 ，其大小与反应温度有关。 K 值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。 　3 、反应级数 　　式（ 16-1 ）中的ｎ为反应级数，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和假一级反应来处理。 （ 1 ）零级和假零级反应 　　若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。 　　混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为假零级反应。 　　根据式（ 16-1 ）可知，零级反应的ｎ＝ 0 ，则零级反应速度方程式为： 　　-dC/dt ＝ K （ 16-2 ） 　　其积分式为： C ＝ -Kt ＋ C 0 （16-3 ） （ 2 ）一级反应和假一级反应 　　若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。 　　根据式（ 16-1 ）可知，一级反应的ｎ＝ 1 ，则零级反应速度方程式为： 　　-dC/dt ＝ K C （ 16-4 ） 其积分式为： lgC ＝-（Kt/2.303）＋lgC 0 16-5 ） 　二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为一级反应，但实际上有二种反应物参加反应，称为假一级反应。 如用缓冲溶液调节 pH 值时，缓冲溶液中离子浓度（如 H + ）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。 4 、有效期 　　药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解 10% 所需的时间，常用t0.9 表示。 　　根据（16-4 ）可得，一级反应的有效期为： 　　 t0.9 ＝ 0.1054/K （ 16-6 ） 5 、半衰期 　　药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解 50% 所需的时间，常用ｔ 1/2 表示。 　　根据（ 16-5 ）可得，一级反应的有效期为： 　　t1/2 ＝ 0.693/K （ 16-5 ） （二）温度 根据Vant′Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius定律则描述了温度与反应速度之间的关系： ｋ＝Aｅ-E/RT （16-7） , logk=E/2.303R×1/T+logA 　　式中，ｋ是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论