第2章第3节定量构效关系.pptVIP

第三节 定量构效关系;人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式: Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。 ;直到20世纪60年代，出现了3个QSAR模型，即Hansch分析(Hansch analysis)、Free-Wilson模型(Free-Wilson model)和模式识别(Pattern recognition)。其中应用较广的是Hansch分析。 本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析法。 ;一、Hansch分析;(一)基本操作步骤;2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。 ;(二)结构参数;如普萘洛尔分配系数的计算： ;2．电性参数;例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为(式2—16)，移项得(式2-17)。 ;常见取代基的ρp值如下： ;3．立体参数;摩尔折射系数MR也可作为立体参数。 ;4．生物活性强度;通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程： ;(三)Hansch方程的推导;为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，d(BR)／dt为常数κ。式2—23变为： ;(四)Hansch分析的意义和应用;式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。羟基的π=-0.67，σp=-0.37，合成该化合物，回归分析得n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图2—24所示关系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效关系告诉我们，设计分配系数为lgPo(A)的化合物是不可取的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是适宜的。 ;;;将青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氢化得二氢青蒿素，并由此得一系列衍生物，其构效关系如下： ;对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程： ;由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关，疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度L对活性不利；②p—取代对活性不利，om与o’m’方向对活性有较大影响，om取向比o’m’取向好，即取代基应离开1，4—二氢吡啶平面。 ? ;(五)应用的限度;二、三维定量构效关系;这里主要介绍比较分子场分析。它要求：①确定研究体系各化合物的药效构象，依据合理的重叠规则，把它们重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上。②计算化合物分子各种作用场的空间分布。按化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针基团，计算探针基团在每个空间网格上与化合物分子的作用能量。Kim用H20作疏水基团的探针，用CH3代表范德华力，用H+作为静电作用的探针。计算它们与各化合物原子的相互作用能量，与生物活性值一起建成数据表(表2—12)，用偏最小二乘法(Partial least square，PLS)建立3D—QSAR方程。 ;;生物活性=y+α×S001+b×S002+…m×S998+n×E001+…z×E998 (式2-35) CoMEA方法反映了化合物与受体相互作用的三维结构，以作用场反映分子整体性质，并与生物活性建立定量关系，能表达分子与受体作用的本质，其物理学意义明确，在药物设计中将发挥很大的作用。 利用已知受体结构的3D-QSAR，可以提供崭新的先导化合物。在未知受体结构的3D-QSAR的研究中，这些方法可以定量地描述配体与受体的相???作用特性，设计新化合物，预测它们的生物活性。