血清雄激素水平在绝经后乳腺癌发生中的作用.docVIP

　　血清雄激素水平在绝经后乳腺癌发生中的作用 【关键词】 雄激素；乳腺癌；绝经后；预后 2007年最新流行病学资料表明，乳腺癌发病率已经超过卵巢癌而跃居 中国 女性恶性肿瘤发病之首，且国内乳腺癌死亡率呈每年递增趋势。乳腺癌病人99%是女性，而发病风险与月经史和生育史密切相关，因此，一直以来几乎所有的实验研究和流行病学观察都集中在雌激素和其受体上，但雌激素的作用机制至今还没有完全阐明，且雌激素也不能完全解释乳腺癌的发病风险。从90年代初，有学者提出，雄激素在乳腺癌的发生过程中也扮演着重要的作用，尤其是绝经后妇女乳腺癌的危险性与循环中雄激素的浓度存在着明显的相关性〔1〕。 　 　1 概 述 雄激素是主要的男性性激素，包括睾酮、双氢睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮，其中双氢睾酮的生物活性最强，睾酮次之，其余雄激素的活性仅为睾酮的1/5。睾酮大部分经血液运送到全身其他靶器官，在血浆中主要与性甾体激素结合球蛋白结合，仅30%呈游离态，而呈游离状态的睾酮才具有生物活性。睾酮主要在肝脏降解、灭活，除5%左右被彻底氧化外，95%经还原和结合反应转化成无生理活性的代谢产物从尿中排出。 　 　2 女性雄激素的来源 绝经后妇女雄激素90%来源于肾上腺。这时卵巢衰竭，雌激素分泌停止，但仍能分泌少量雄激素，约占绝经后总雄激素的10%。虽然卵巢产生的雄激素有限，但其分泌后直接进入血液循环，对血清中雄激素浓度有一定的贡献，而肾上腺来源的雄激素数量远比卵巢来源的多，但只在外周组织细胞内而没有进入血液循环,对血循环中浓度影响甚微。而Couzi 等〔2〕报道绝经后卵巢对血清雄激素水平没有影响，如果被证实，则更会强调绝经后肾上腺来源的性激素尤其是雄激素的重要作用。 　 　3 肾上腺来源的雄激素在体内的代谢 肾上腺产生的无活性类固醇前体DHEA（脱氢表雄酮）和DHEAS（脱氢表雄酮硫酸盐），通过血液循环进入到外周靶组织中（如乳腺、卵巢、脂肪等）。由DHEA合成双氢睾酮和雌二醇，这个过程需要几种酶参与，分别为3β羟基类固醇脱氢酶(3βHSD)、17β羟基类固醇脱氢酶（17βHSD）、5α还原酶和/或芳香化酶。3βHSD在外周组织（皮肤、乳腺、子宫等）催化胞内DHEA转化成雄激素和雌激素的前体。5α还原酶主要的作用是将睾酮转化成双氢睾酮，促进男性外生殖器和前列腺分化。在外周组织细胞内，在上述酶的作用下DHEA和DHEAS转化成双氢睾酮和睾酮，这些肾上腺来源的雄激素转化成雌激素过程必须有芳香化酶的作用。尽管由卵巢和肾上腺生成的睾酮通过血液循环直接在外周组织起作用，但他们要转化成雌激素也必须在外周组织有芳香化酶参与。DHEA和DHEAS合成的激素在同一个细胞发挥他们的生物效应，只有10%～15%能弥散到细胞间隔外进入血液循环，而大部分激素随后还在同个细胞内发挥作用，并很快代谢成无活性的葡萄糖苷酸和硫酸化代谢产物，这些代谢产物才更具水溶性，易通过细胞外间隔，弥散到血液循环，可以在血液循环中检测到。这种局部合成的性激素对激素敏感的正常和肿瘤组织起了非常重要的作用，在此领域有可喜的 治疗 前景。资料显示提高女性血清中DHEA的浓度对血清睾酮、双氢睾酮及雌二醇没有明显影响，却明显提高了睾酮和双氢睾酮的代谢产物。这表明正常绝经后妇女血清雄激素和雌激素水平很少能提示女性雄激素和雌激素的活动。而血清睾酮和雌二醇反映的只是由卵巢和/或肾上腺分泌的很小量的一部分性激素。测量雄激素的代谢产物是准确估计女性雄激素水平的惟一途径〔3〕。 通过测量20～80岁人群男性和女性血液循环中睾酮和双氢睾酮结合的代谢产物水平发现，女性产生的雄激素总量大约占男性的2/3或71%〔4〕。雄激素在绝经后妇女中有着重要的作用，几乎所有的雌激素均来源于雄激素的转化，成为发生乳腺肿瘤的激素方面的主要病因。主要的证据有：①绝经前和绝经后妇女乳腺组织内雌二醇的含量基本没变。②绝经后妇女给予雌激素受体拮抗剂雷诺昔芬3年可使乳腺癌的发病率下降76%。③绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂是最好的选择。 　　 4 雄激素在乳腺癌发生中的作用机制 雄激素通过直接和间接作用增加了乳腺癌危险，直接作用包括：①刺激乳腺细胞增殖；②结合雄激素受体起直接作用；③刺激乳腺上皮组织内生长因子的合成。间接作用包括：①转化成雌激素，而雌激素已经被公认为能刺激乳腺组织细胞的增殖，外周组织中的睾酮和雄烯二酮的芳香化是绝经后妇女雌激素的主要来源。②已经证实睾酮与结合性激素结合蛋白(SHBG)的亲和力远远超过了雌二醇，因此睾酮可能通过降低结合性的雌二醇SHBG的成分，增加了游离雌二醇的成分，而游离的成分被公认为是刺激乳腺细胞的有效成分，从而间接增加了乳腺癌的危险。③睾酮抑制了肝分泌SHBG〔5〕，这也能导致结合SHBG的