中国药科大学内部独家资料“蒙骗.ppt

长春碱 长春新碱 去乙酰长春酰胺 * 紫杉醇 * 氟尿嘧啶的合成 * 酶转化 酶 正常组织 酶 正常组织 肿瘤组织 环磷酰胺的作用方式 无毒代谢物 无毒代谢物 细胞毒活性 醛型环磷酰胺 * 5、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。 * 磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀) 松龙苯芥(泼尼莫司汀) * （二）氮丙啶类(乙撑亚胺类) 氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。 * 三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似 替哌:治疗白血病 噻替哌:治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。 * 亚胺醌 三亚胺醌 卡波醌 苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。降低N的电子云密度，降低毒性。 * 白消安 （三）、甲磺酸酯类 1~8个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。 * * （四）、亚硝基脲类 * 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀 尼莫司汀 雷莫司汀（毒性较小） ?-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性； ?-氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。 * 氮芥类药物合成通法 低温 碱 * N-甲酰溶肉瘤素 * 马尿酸恶唑酮 * 环磷酰胺 * 二、 金属铂配合物 顺铂 * 发现： 物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。 化学家分离可能是(NH4)2[PtCl6],但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为[Pt(NH3)2Cl4]。 小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。 * 错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。 作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。 * 第三节 干扰DNA合成的药物 抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 肿瘤的化学治疗占40%。 抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。 * 抗代谢物包括： 嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物 叶酸类抗代谢物 * 氟尿嘧啶（5-FU） 尿嘧啶 一、嘧啶类抗代谢物 1、尿嘧啶类抗代谢物 * 5-FU的作用方式 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶 脱氧胸腺嘧啶核苷酸 5，10-次甲基四氢叶酸 * 1、分子水平的“致死合成” 2、抗瘤谱比较广 3、毒性大，特别是骨髓抑制 4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定 5-氟尿嘧啶的特点 * 5-FU的衍生物 常见的1，3取代物 替加氟：毒性为5-Fu的1/5~ 1/6，化疗指数为其2倍。 双喃氟啶：持续时间较长。 * 卡莫氟 缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。 * 胞嘧啶 HCl 盐酸阿糖胞苷 2、胞嘧啶类抗代谢物 * 环胞苷 代谢慢，作用时间长，副作用轻。 * 二、嘌呤类抗代谢物 主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP用于急性白血病的治疗，水溶性差，改造后得磺巯嘌呤钠。 腺嘌呤 鸟嘌呤 次黄嘌呤 巯嘌呤（6-MP） 磺巯嘌呤钠 * 2-氨基-4-羟喋啶 对氨基苯甲酸 L（+）谷氨酸 叶酸 三、叶酸类抗代谢物 * 氨基喋呤（白血宁） 甲氨喋呤（MTX） * MTX与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，应而可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。 二氢叶酸还原酶抑制剂 * 第四节 抗有丝分裂的药物 （作用于M期） * 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱 在微管蛋白上有两个结合位点的药物 长春碱，长春新碱 作用于聚合状态微管的药物 紫杉醇 * 第二十一章 抗肿瘤药 (Antineoplastic Agents) * 肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。 抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。 概述 * 抗肿瘤药物