CYP2C19遗传多态性的研究进展_何楠.pdf

生理科学进展 2003 年第 34 卷第 2 期 ·17 1 · CY P2C19 遗传多态性的研究进展 何 　楠 　周宏灏 ( 中南大学临床药理研究所 ,长沙 410078) 摘要 　S美芬妥英羟化代谢多态性不仅存在个体差异 ,而且存在种族差异 。CYP2C19 基因是决定 S美芬妥英羟化代谢的决定基因 ,该基因的突变是导致 S美芬妥英羟化代谢多态性的分子机制 。 近年来对 CYP450s 基因型和表型相关性的研究越来越受到重视 ,人们希望利用基因型分析来了解 个体中该药物代谢酶的活性 , 期望既能提高药物治疗水平 同时又降低不 良反应 的发生 。有关 CYP2C19 的研究在此方面已树立了一个成功的典范 。 关键词 　CYP2C19 ;多态性 ;基因型 ;表型 学科分类号 　R96 ( ) 　　细胞色素 P450 是由一组结构和功能相关的超 如 Hep G2特异性因子 HPF1 等 。基因的启动子区 ( ) 家族基因 superfamily gene 编码的同工酶 。在人类 , 域含有一个 15bp 的序列 ,这个保守序列与巴比妥诱 其主要存在于肝细胞微粒体中。在 CYP450 超家族 导表 达 有 关 。Romkes 等 ( 1993 ) 的 研 究 表 明 , ( 中 ,CYP2 是最大的家族 ,有 15 个亚家族 CYP2A 到 CYP2C19 cDNA 全长 1940bp ,其中编码区为 1473bp , 2Q) , 它 们 代 谢 约 20 % 目前 临床 用 药[ 1] , 其 中 以ATG 开始 , 以 TGA 终止 ,共编码 490 个氨基酸 ,其 CYP2A 、CYP2C 、CYP2D 和 CYP2E 均具有遗传多态性 中第 42 1 至 432 位氨基酸是血红素结合位点 。 和种族差异 。人的肝脏中 CYP2C 约占20 % ,现已克 家系研究发现美芬妥英羟化代谢缺陷的遗传方 隆出 CYP2C8 、2C9/ 10 、2C18 和 2C19 。近年来有关 式与异喹胍氧化代谢缺陷的遗传方式相似 ,表现为 CYP450s 基因型和表型相关性的研究倍受关注 。通 ( ) 弱代谢者 PM 的常染色体隐性遗传特点 。这种模 过基因型分析去了解个体中药物代谢酶的活性 , 以 ( ) 式意味着强代谢者 EM 个体可以是显性性状的纯 达到在提高药物疗效的同时又能降低不良反应的发 合子或杂合子 ,而 PM 表型个体是隐性性状的纯合 生的目标 。CYP2C19 的研究在此方面堪称一个成功 子或杂合子 。Brosen ( 1995) 和 Takakubo ( 1996) 两个 的范例 。 研究小组运用 PCR 技术分别对 11 个和 4 个家系进 一 、CYP2C19 基因染色体定位及遗传特征 行基因型分型 ,结果同样表明 PM 的遗传是隐性遗 运用 cDNA 原位杂交法 , 与美芬妥英羟化代谢 传且符合孟德尔遗传规律 。 ( 有关的多基因家族被定位在 10 号染色体上 10q24