BFS技术-无菌生产的保障_史闽懿.pdfVIP

B F S 技 术 —— 无菌生产的保障 山东博士伦福瑞达制药有限公司 品质管理部总监 史闽懿 Email : minyi.shi@ 此次受注射剂工业大会组委会的邀请来参加吹 灌封（BFS ）三合一技术论坛会，我愿意在这里和 大家一起分享我公司在三合一无菌生产过程的部 分经验和对BFS技术的理解。 在制药行业中，相对注射剂、口服固体制剂来 说，滴眼剂是一个很小的领域，其产品品种也比 较少。目前国内滴眼剂产品基本上以采用LDPE、 PP或PET材质的塑料瓶进行包装为主。 国家对滴眼剂用塑料瓶的生产条件要求较低。2000年 10月实施的 《药品包装用材料、容器管理办法》 （暂行） 中规定，药用滴眼剂瓶实施注册管理，属于 Ⅰ类药包材。 其生产环境要求洁净度为100,000级。塑料原料具有静电吸 附的特点，在100,000级环境中生产势必会吸附空气中的尘 粒、纤毛到瓶中，增加瓶内的异物及微生物数量。因为尘 粒是微生物最直接的载体，容易导致产品出现可见异物及 微生物检查不合格。 为使低密度聚乙烯颗粒在塑料瓶成型时所受阻力小 ，增加其流动性，方便脱模；低密度聚乙烯颗粒在出厂 时大都要添加一定量的润滑剂来解决上述问题。制瓶后 ，部分润滑剂颗粒以尘粒的形式附着在塑料瓶内壁上， 既影响塑料瓶的透明度，又增加了尘粒及微生物对药品 的污染机率；同时在受到不同药液的作用时易形成白点 或白块影响可见异物检查水平。随着药物在效期内贮存 时间的推移，低密度聚乙烯瓶壁可出现脱落物，塑料中 各种加工助剂也会有析出，这些都是影响产品质量的因 素。 因此，许多制剂企业在使用外购的塑料滴眼瓶时， 为了控制滴眼瓶的尘粒、纤毛及微生物污染量，大多采 用塑料瓶清洗后灌装的滴眼剂生产工艺。清洗后多直接 进行灌装使用，无烘干过程；即便是有烘干过程，其温 度也只是控制在50～60℃范围，无法保证杀灭微生物使 塑料瓶达到无菌的要求，因而所生产的制剂的无菌性也 就不能得到保证。另外，LDPE、PP或PET材质的塑料瓶均 不能耐受常规的压力蒸汽灭菌条件，易使瓶体变形；所 以滴眼剂产品一般都是非最终灭菌产品。 现执行的2005年版药典对眼用液体制剂的微生物 限度的检查，是按无菌检查法（二部附录Ⅺ H）的 方式进行操作，只是培养观察的期限缩短为7天，此 方法与2000年版药典无菌检查法相同。这也说明了 自2005年版药典实施以来，对滴眼剂产品已是按无 菌去要求的，其生产过程如不采用相应的无菌操作 技术进行控制，很难使产品微生物检验符合规定； 即便是微生物检验合格，产品含菌的潜在隐患仍是 存在的，其产品质量存在高风险性。 特别是今年10月1 日即将实施的2010年版药典 ，规定了眼用制剂全部为无菌制剂。按GMP今年2 月份的征求意见稿附录1无菌药品的规定，非最终 灭菌产品的生产，其配制、灌装需要在B级背景下 A级层流下采用无菌操作技术来完成的，这对企业 来讲要面临厂房改造或新建的状况，占用资金增 多，也会使企业背负上资金周转不畅的重压。 无菌操作工艺就 成型灌装 A级层流区 是，不允许身穿传统 洁净服的操作人员直 接干扰打开的产品容 器或暴露的产品表面 。三合一技术做到了 这一点。 即将实施的GMP 附录1无菌药品中规定：用于生 产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身装有A级空气 风淋装置，该设备可安装在洁净度至少为C级的环 境中。 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少 应安装在D级环境中。采用此种设备将大大降低厂 房改造难度，并能降低HEPA净化系统的运营成本 。 BFS技术最大的 优点就是预防外部 污染——人为干扰 、环境污染、物料 的污染等。 热塑成型、完成灌装和密封的全自动完成并且快速连续循 环，把与外部环境的接触降至最低。 三合一技术是一种自动工艺模式，