第四节化工安全工程剖析.pptxVIP

第四节 化学物质毒性的影响因素;毒作用的影响因素;研究化学物毒作用影响因素的意义;一、 化学物因素;化合物的化学结构;化学结构;;;1、取代基的影响-毒作用大小 例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增 强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒 性愈大:CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4;同分异构体;同分异构体;旋光异构体;3、同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多?毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。 4、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。;研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义 通过比较，预测新药物生物活性 推测新药物的毒作用机理 预先估计新药物安全限量范围 按照人类要求生产高效低毒的药物。;如果采用的是定量资料，分析结果也用定量数据表示，称为定量结构与活性关系分析。QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship )，就是用数学模型来定量地描述药物的结构与生物活性(毒性)的关系 计算毒理学;? Hansch—Fujita多参数法 ? Free—Wilson相加模型法 ? Schrodinger分子轨道法 ?计算机结构与活性关系分析方法 ; 以热力学定律为基础，以与自由能有关的参数来表示一种药物的生物学效应，但这些参数并不完全符合热力学基本原理，因此称为超热力学法或外推热力学法。; 药物与酶或受体结合并发生反应的过程中，有自由能的变化，自由能变化中包括取代基的各种效应对自由能变化的影响，所以Hansch法主要是以与自由能有关的参数，表示一种药物的生物学效应。常用的Hansch方程式属于多元回归线性方程：; 多环芳烃在体内显示致癌性的必要的条件是，其分子中存在两个活泼的烷化反应中心 (亲电活性区域)，这两个中心间有利于致癌潜力发挥的最优距离为2.8－3.0? , 这个距离正好与体内细胞的 DNA 双螺旋间互补碱基间负性原子间的距离相吻合。提出一个多环芳烃致癌活性的定量公式： ; （二）理化性质;1、溶解性 ;2、挥发性 ;3、分散度 ;4.纯度;?除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。 ?因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。 ;二、接触因素;;接触频率和期限;?给药溶剂和浓度 一般认为，浓溶液较稀溶剂吸收快，毒作用强 但如1,1-二氯乙烯：原液毒效应不明显，但经矿物油、玉米油等稀释后肝脏毒性增强 ?溶剂：如选择不当有可能加速会延缓毒物的吸收而影响其毒性 如：DDT的油溶液对大鼠的LD50为1.0mg/kg,而水 溶液为500mg/kg;三、 个体因素 ;一、物种间遗传学差异;代谢的差异： ?包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。 ?量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同：苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；β－萘胺在人体内经N－羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。 ?代谢酶还存在质的差异：如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。 ;二、个体间遗传学差异; 修复功能的个体差异： ?机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。 ?这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。 ; 受体与毒作用的敏感性： ?蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子 ?不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。对这些变化对于毒作用敏感性所产生的影响，目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性已逐渐显露出来。;三、机体的其他因素 年龄 性别