安立生坦的合成研究.pdfVIP

第 43卷第 9期 应 用 化 工 Vo1．43No．9 2014年9月 ApphedChemicalIndust~ Sep．2014 安立生坦的合成研究 李小刚 (天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072) 摘 要：安立生坦是内皮素受体拮抗剂(ERA)，用于治疗肺动脉高压(PAH)。以二苯甲酮为原料，经Darzens反应， 醇解 ，水解反应得到2．羟基．3．甲氧基．3，3-二苯基丙酸，然后经非对映体拆分得到 (S)-2一羟基-3-甲氧基一3，3-二苯基 丙酸，再与 4，6-二甲基_2．甲磺酰基嘧啶亲核取代得到安立生坦，总收率30％。该合成工艺反应条件温和、操作简 易、收率稳定，具有较好的应用价值。 关键词：安立生坦 ；抗肺动脉高血压；内皮素受体拈抗剂；合成 中图分类号：R914．5 文献标识码：A 文章编号 ：1671—3206(2014)09—1675—04 Studyon thesynthesisofambrisentan LIXiao—g帆 g (SchoolofPharmaceuticalScienceandTechnology，TianjinUniversity，Ti8njin300072，China) Abstract：Ambrisentanisanendothelin—receptorantagonist(ERA)usedforthetreatmentofpulmonaryar． terialhype~ension(PAH)．Forthepreparationofambrisentan，benzophenonewasusedasthestartingma— teria1．Byaseriesofreactions，such asDarzenscondensation，methanolysisandhydrolysistogive2一hy— droxy一3一methoxy一3，3-diphenylpropionicacid．Thelatterwassubjectedtoresolutiontogive(S)-2-hydroxy一 3-methoxy一3，3-diphenylpropionicacid．Finally，itreactedwith4，6-dimethyl一2-methylsulfonylpyrimidine viaanucleophilicsubstitutiontogiveambrisentan．Theoverallyieldofthetitlecompoundwas30％ from benzophenone．Thissynthesisreactionconditionsmild，easytooperateandyieldstablewithgoodvalue． Keywords：ambrisentan；anti-pulmonary hypertension；endothelinreceptorantagonists；synthesis 安立生坦 (ambrisentan1)，化学名为 (+)一 Darzens反应，生成3，3一二苯基-2，3一环氧丙酸甲酯， (2s)-2_[(4，6一二甲基嘧啶-2．基)氧基]一3．甲氧基． 在三氟化硼乙醚催化下醇解，形成2一羟基-3．甲氧 3，3一二苯基丙酸，是美国Abbott公司研发的内皮素 基．3，3一二苯基丙酸 甲酯，后者与4，6一二甲基-2．甲磺 受体拮抗剂，2007年6月以S．活性构型于美国首次 酰基嘧啶发生亲核取代反应，之后水解得到外消旋 上市，商品名为Letairis…。口服用于治疗肺动脉高 体安立生坦。该路线原料易得，但三氟化硼乙醚试 血压，有 5mg和 10mg两种片剂规格 ．是在波生坦 剂价格较贵，并且安立生