表皮生长因子受体与肿瘤治疗的研究进展.docVIP

　　表皮生长因子受体与肿瘤治疗的研究进展 【关键词】 表皮生长因子受体；肿瘤； 治疗 　肿瘤的发生、复发、转移是一个十分复杂的过程,近年来人们逐渐发现基因变异与恶性肿瘤的发生、 发展 密切相关。原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。表皮生长因子受体(epidermal groara等〔4〕对3组人员（对照组38例、增生组46例、癌症组61例）的EGFR基因及蛋白分别应用荧光原位杂交和免疫沉淀方法进行检测，发现当EGFR表达增加或基因扩增时，声门癌的浸润性也会随之增加。基因扩增是声门癌发生的早期标志之一，这表明针对EGFR基因检测对声门癌的预防、早期发现和诊断具有重要意义。Yakov等〔5〕对A549细胞系（人肺腺癌细胞系）中的EGFR进行检测，发现细胞浸润性差异与EGFR活化有关。EGFR通过MAPK作用，使A549细胞重组进而改变其浸润性。并可通过上调claudin2间接改变细胞系的浸润性。Xia等〔6〕通过对286例有效样本进行免疫荧光等检测，发现28.3% 的卵巢癌组织中EGFR呈阳性，并且EGFR阳性的患者预后欠佳。Lo等〔7〕对130例乳腺癌患者和37例口腔鳞癌患者样本进行免疫学检测，分别有37.7%和24.3%的患者组织经检测出现EGFR阳性结果。通过生存分析和时序检验，证明EGFR的高表达与总存活率有关。这些发现对临床诊断有着很高的指导作用。Hoshion等〔8〕对52例食管鳞状上皮细胞癌样本进行免疫组化检测，其中71.2%的样本中免疫组化染色清晰而集中，表明EGFR的表达与食管鳞状上皮细胞癌有关联。36.5%的样本中出现EGFR高表达现象，显示EGFR会增加食管鳞状上皮细胞癌的恶性潜能，并且造成不良的预后。 通过以上研究可知EGFR与多种肿瘤发生有着密切联系，因而对其检测的结果可以作为一些肿瘤的诊断依据。 　　3 EGFR的致癌机制 目前，研究人员已经在多种实体瘤中发现EGFR的过表达〔9，10〕。在对肿瘤患者EGFR基因进行分析后发现，大部分患者的EGFR19号外显子缺失或21号外显子于染色体中发生L858R错义突变〔11～13〕。这种变异将会导致下游信号的改变，异常诱导MAPKERK1/2信号，并伴随细胞增殖的产生以及对EGFR磷酸酶抑制剂敏感性的改变〔12〕。这些变化使得EGFR过度表达，细胞信号传导增强，细胞增殖、分化、迁移增加，最终导致恶变。 Anshuman〔14〕对EGFR的晶体结构进行分析，发现在有活性的EGFR中存在一个功能保守的K271E286盐桥，而在无活性区域该盐桥消失。通过对EGFR突变体的晶体进行检测，发现其获得了活性构象结构。进而得知，EGFR的结构改变，将导致激酶失活区域的自动抑制区发生破裂，并且促进激活通路的大范围构象改变，从而导致瘤性突变。 　 　4 EGFR与肿瘤的靶向治疗 生长因子信号传导途径在多种生理和病理过程中起着重要作用，比如生长、增殖、发育和凋亡等。通过多种途径扰乱生长因子信号传导途径，就有可能造成肿瘤的发生。在多种信号传导途径中，EGFR信号对控制多部位上皮肿瘤发生发挥重要作用。因此，可以通过对EGFR信号调节来控制肿瘤的恶变及不良预后。 　　4.1 EGFR的拮抗剂药物 　　随着信号传导与肿瘤关系的进一步研究，研究人员提出了信号转导干预治疗的概念，也就是针对信号转导通路中发生异常的环节进行干预，以达到抑制肿瘤生长的目的。EGFR在许多肿瘤中的过表达和/或突变，与肿瘤的发生发展及预后有着密切关系，可以以EGFR为靶点，针对其信号转导通路中的拮抗剂进行研究，找到治疗肿瘤的药物。目前，应用的拮抗剂主要有EGFR单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶拮抗剂两类，两类拮抗剂中均有药物通过Ⅲ期临床试验〔15〕。临床治疗中应用的抗EGFR单克隆抗体主要有西妥昔单抗、帕尼单抗和泰欣生3种。单克隆抗体与其他化疗药物相比具有疗效高、副作用小的特性。小分子酪氨酸激酶抑制剂能够竞争性抑制ATP与EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基的磷酸化，抑制EGFR下游信号转导，目前较为常用的是吉非替尼〔16〕。 　　4.2 小分子RNA治疗技术 　　现在的许多研究表明小分子RNA（miRNA）与一些信号通路有关。虽然miRNA是一种小分子非编码的RNA序列，但是它在不同的生理过程中起重要作用。另外，在肿瘤迁移中可以发现miRNA表达的改变。miRNA与EGFR信号传导通路之间的作用关系尚不明确。miR125a5p 是从miRHuman_10.0_070802 miRNA微阵列中筛选出来，具有调节EGFR下游信号活性作用的miRNA。体外研究表明miR125a5p对细胞增殖、血管生成、细胞运动和侵入有良好的抑制作用〔17～19〕。在肺癌以及