乳腺癌分子亚型的预后关系及意义.pdfVIP

前 言 前 言 乳腺癌是危害妇女健康的最常见恶性肿瘤之一，全世界每年约有 120 万妇女患 乳腺癌，50 万人死于乳腺癌，其发病率在世界范围内呈明显上升趋势。我国在世界 上属乳腺癌发病率较低的国家，但近年的调查表明，我国乳腺癌发病率呈迅速上升 趋势，每年新增病例达约 1%～2% ，且发病年龄逐渐年轻化并较西方国家提前[1] 。20 世纪 80 年代以前根据乳腺癌的病理分级、肿瘤大小、有无淋巴转移等来制定综合治 疗方案和判断、估计预后，但有一定的局限性，有些指标往往存在人为的因素。淋 [2] 巴结有无转移一直视为重要的预后指标，但不能准确地预测预后 。现代肿瘤分子生 物学研究和大量临床病例证实，某些分子生物学指标可作为判断预后重要指标和依 据。 乳腺癌雌激素受体（Estrogen Receptor ，ER ）、孕激素受体（Progesterone Receptor ， PR ）和人类表皮生长因子受体-2 （human epidermal growth factor receptor 2 ，Her-2 ） 等指标是制定综合治疗方案和判断乳腺癌预后公认的重要指标。临床流行病学结果 及内分泌治疗的效果均提示雌激素在乳腺癌发生发展中起重要作用[3-4]，它是通过与 靶细胞雌激素受体结合而起作用。自从 ER 基因 1986 年被成功克隆[5-6]，其后又发现 孕激素受体，雌激素与雌激素受体，两者结合成复合体后可以转向细胞核内，引起 基因的转录，刺激 DNA 形成新的蛋白合成，使细胞增殖，其中包括孕激素受体的合 成，孕激素受体是在雌激素作用下产生的，孕激素受体的存在，可以说明雌激素和 雌激素受体作用机制的完善。对乳腺癌细胞的 ER 、PR 受体的免疫标记显得尤为重 要，它不仅有利于临床药物的选择，而且提示患者的预后[7] 。 20 世纪 80 年代后期，发现 Her-2 癌基因是通过促进细胞分裂及蛋白水解酶的分 泌，增强细胞的转运能力，从而促进肿瘤的侵袭和转移[8] 。目前研究证明Her-2 癌蛋 白与其特异性受体结合后，还与其他Her-2 家族成员结合形成二聚体，增强和延长信 号传递，促进细胞增生[9] 。Her-2 在乳腺癌标本中有 20%～30%表达率，其中在炎性 乳腺癌可高达 60% 。研究发现 Her-2 过度表达或者基因扩增的乳腺癌，通常预示着 术后较高的肿瘤复发风险，这种复发危险一般在术后 3～4 年间发生，深入研究发现， 这种高复发风险与 Her-2 的生物学行为有关，乳腺癌在手术时多数肿瘤细胞并不处于 快速增生状态，手术后的伤口愈合，促使机体大量释放表皮生长因子，生长因子强 烈刺激术后残留的 Her-2 过度表达乳癌细胞的增生，这种刺激作用在伴有腋窝淋巴结 转移或者已有远处转移的患者，就表现为较早的肿瘤复发转移[10-11] ，它不仅是乳腺 癌独立的预后因素，而且对治疗方案的选择有重要的指导价值。目前认为 Her-2 基因 扩增及其编码蛋白质的过量产生提示乳腺癌预后不良，且对激素治疗反应差。 1 新疆医科大学医学硕士学位论文 乳腺癌随着分子生物学技术的不断进步，肿瘤组织的异质性可能使基因芯片技 术的分子亚型和免疫组织化学结果不完全一致。可以根据 ER 、PR 、Her-2 表达状态 和细胞形态学可以将乳腺癌分成 5 个分子亚型，Perou 等发现，基因表达特征主要可 以将 ER (+)与ER (-)进行区别分组，并称之为腔型（即ER (+)为特征）和基底亚型 （即ER (-)，Her-2 (-)，但细胞角质蛋白5/6 和/或表皮生长因子受体阳性）。以ER (+) 为特征，又称腔型（luminal ），即Luminal A 型（ER (+)和，或PR (+)、Her-2 (-) ）；Luminal B 型（ER (+)和，或PR (+)、Her-2 (+)）；Her-2 阳性型（ER (-)、PR (-) 、Her-2 (+)）和Basal-like 型又称基底细胞样乳腺癌（ER (-)、PR (-)、Her-2