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ABCB1基因多态性对儿童急性淋巴细胞白血病结局和毒性的影响 Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia 分享人：XX CONTENT 目录 Results 04 Introduction Materials and Methods 03 Abstract 01 02 Discussion 05 摘要 Abstract ABCB1基因 膜转运蛋白 P-糖蛋白 抗癌药物PK ABCB1的变体影响儿童ALL的结局和毒性 编码 影响 假设 1、受试者 研究了522名患有急性淋巴细胞白血病（ALL）丹麦儿童。 2、复发危险 ⑴1199GA比1199GG增加了2.9倍（P = 0.001）。 ⑵3435CT或3435TT比3435CC分别降低了61％和40％（总体P = 0.02）。 3、毒性 ⑴多柔比星，长春新碱和泼尼松龙的骨髓毒性：3435TT比3435CT/3435CC更突出（P =0.01/P0.0001）。 ⑵使用高剂量甲氨蝶呤后出现肝毒性：3435CC比3435CT/TT更多见（P=0.03）。 4、总之 ⑴在治疗ALL中，ABCB1多态性，功效和毒性之间存在显著的统计学相关性。 ⑵ABCB1 1199GA可能是儿童ALL结局的新的预测标志物。 介绍 Introduction 1.儿童ALL治疗失败的主要原因：白血病复发。 2.许多失败治疗反映了： ⑴治疗方案中不同抗白血病药物的化学敏感性。 ⑵基因中的遗传单核苷酸多态性（SNP）会影响药物代谢，转运和结合位点的亲和力。 3.单独的SNP对药物处置和治愈率没有可测量的影响。 介绍 Introduction 1.P-gp在多种组织中作为功能屏障和流出转运蛋白，且可以影响部分抗癌药物的PK。 2.ABCB1基因的变体会改变P-gp的表达和/或功能。 3.P-gp在肿瘤细胞中的过表达导致多药耐药。许多抗白血病药物是P-gp的底物。 4.MTX单药治疗患者，沉默的ABCB1多态性3435C T可能影响MTX治疗后的结局和毒性。 材料和方法 Materials and Methods （一）患者 诊断出患有前B细胞或T细胞ALL的儿童： 317名男孩，264名女孩 排除不合格受试者，剩余522名患者 根据NOPHO ALL92方案进行治疗 （n=307） 根据NOPHO ALL2000方案进行治疗 （n=215） ≧95％患者是北欧高加索人。 低危ALL：357例； 高危ALL：165例。 对200个健康捐献者的血液样品进行基因分型： 106名男性，94名女性 比较患者和健康志愿者的ABCB1变体频率（表1） 对在治疗的233名儿童进行药物毒性研究。 材料和方法 Materials and Methods （一）患者 材料和方法 Materials and Methods （二）风险分组和治疗 根据NOPHO方案（ALL92和ALL2000），将儿童归类为高风险ALL和低风险ALL。 材料和方法 Materials and Methods （二）风险分组和治疗 材料和方法 Materials and Methods （三）基因分型 使用焦磷酸测序确定ABCB1的基因型。 1199GA（rs2229109） 1236CT（rs1128503） 2677GT/A（rs2032582） 3435CT（rs1045642） 分析514名患者的四个基因型的多态性。 分析SLC19A1中的RFC80GA：编码还原叶酸载体。 材料和方法 Materials and Methods （四）药代动力学和毒性 为了量化骨髓抑制的程度，在诱导治疗的前3周内或在第一次进行HD-MTX治疗后的4周内，采用血红蛋白、血小板和中性粒细胞计数绝对值的最低值。 在诱导治疗的前3周内或在第一次进行HD-MTX治疗后4周内，血浆丙氨酸氨基转移酶水平的最大值作为肝毒性的标志物。 在给予HD-MTX后20-26小时抽取的样品可代表稳态血浆MTX水平。 材料和方法 Materials and Methods （五）统计 SAS软件（版本9.2，SAS Institute，Cary，NY，USA）用于统计分析。 检验水准：双侧P值0.05，有显著性。 使用由诊断日期定义的基本时间尺度进行存活分析。无事件生存（EFS）、复发。追踪缓解的患者直到2008年7月30日。 使用Kaplan-Meier方法估计复发概率。使用单因素Cox回归和多因素Cox回归分析，通过风险组分层的逐步向后选择，用于识别事件的潜在风险因素。模型假设（包括比例假设）使用Schoenfeld和