The ΔF508-CFTR mutation inhibits wild-type CFTR processing and function when co-expressed in human airway epithelia and in mouse nasal mucosa 英文参考文献.docVIP

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2017-05-16 发布于上海
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The ΔF508-CFTR mutation inhibits wild-type CFTR processing and function when co-expressed in human airway epithelia and in mouse nasal mucosa 英文参考文献.doc

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The ΔF508-CFTR mutation inhibits wild-type CFTR processing and function when co-expressed in human airway epithelia and in mouse nasal mucosa 英文参考文献

Tuckeretal.BMCPhysiology2012,12:12 /1472-6793/12/12 RESEARCH ARTICLE OpenAccess TheΔF508-CFTRmutationinhibitswild-typeCFTR processingandfunctionwhenco-expressedin humanairwayepitheliaandinmousenasal mucosa TorryATucker1,2,4,JamesAFortenberry2,AkosZsembery1,2,3,LisaMSchwiebert1,2*andErikMSchwiebert1,2,5* Abstract Background:RescueorcorrectionofCFTRfunctioninnativeepitheliaistheultimategoalofCFtherapeutics development.Wild-type(WT)CFTRintroductionandreplacementisalsoofparticularinterest.Suchtherapiesmay becomplicatedbypossibleCFTRself-assemblyintoanoligomerormultimer. Results:Surprisingly,functionalCFTRassaysinnativeairwayepitheliashowedthatthemostcommonCFTR mutant,ΔF508-CFTR(ΔF-CFTR),inhibitsWT-CFTRwhenbothformsareco-expressed.Toexaminemore mechanistically,bothformsofCFTRweretransfectedtransientlyinvaryingamountsintoIB3-1CFhumanairway epithelialcellsandHEK-293humanembryonickidneycellsnullforendogenousCFTRproteinexpression.Increasing amountsofΔF-CFTRinhibitedWT-CFTRproteinprocessingandfunctioninCFhumanairwayepithelialcellsbutnot inheterologousHEK-293cells.StablyexpressedΔF-CFTRinclonesofthenon-CFhumanairwayepithelialcellline, CALU-3,alsoshowedreductionincAMP-stimulatedanionsecretionandinWT-CFTRprocessing.Anultimatetestof thisdominantnegative-likeeffectofΔF-CFTRonWT-CFTRwastheparallelstudyoftwodifferentCFmousemodels: theΔF-CFTRmouseandthebitransgenicCFTRmousecorrectedinthegutbutnullinthelungandairways.WT/ΔF heterozygoteshadanintermediatephenotypewithregardtoCFTRagonistresponsesininvivonasalpotential difference(NPD)recordingsandinUssingchamberrecordingsofshort-circuitcurrent(ISC)invitroonprimary trachealepithelialcellsisolatedfromthesamemice.Incontrast,CFTRbitransgenic+/?heterozygoteshadno differenceintheirresponsesversus+/+wild-typemice. Conclusions:Takenaltogether,thesedatasuggestthatΔF-CFTRandWT-CFTRco-assembleintoanoligomeric macromolecularcomplexinnativeepitheliaandshareproteinprocessingmachineryandregulationatthelevelof theendoplasmicreticulum(ER).Asaconsequenc