溶血磷脂病理学综述.pptVIP

溶血磷脂病理生理学综述-应重视乳状液型注射液中溶血磷脂限量的检查 主讲人：刘 楠 目录 前言 乳状液型注射液中溶血磷脂的产生与代谢 溶血磷脂的病理生理研究 溶血磷脂酸的病理生理研究 讨论与结论 前言 溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，如LPC、LPE、LPA等等），是由磷脂失去一个脂肪酸基团所形成的磷脂的统称。是普通磷脂被磷脂酶A水解或在pH4.8时由磷脂（PC、PE、PA等）氧化水解生成的一组化合物。 溶血磷脂对红细胞具有强溶血作用，大剂量溶血磷脂进入人体时，会因短时间内红细胞大量溶解导致人体出现各种出血症状而死亡。 进入人体内的磷脂或外源性磷脂类分子在体内经各种酶作用产生溶血磷脂酸（LPA），LPA会诱导引发多种重大疾病，如缺血性心脏病、动脉粥样硬化、心肌梗死、肾病及肿瘤等。 第一节乳状液型注射液中溶血磷脂的产生与代谢 磷脂因其特有的脂质双分子层结构，故作为注射液乳剂中常用的辅料之一。 文献报道，乳状液 型注射液在临床使 用过程中常见多种 不良反应： 大量外源性溶血磷脂如溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰丝胺酸、溶血磷脂酰肌醇等溶血磷脂类分子，进入人体后，也会在机体内溶血磷脂酶D（lysoLPD）的作用下产生溶血磷脂酸LPA。 磷脂结构式 磷脂酶的分布 磷脂酶A1 自然界分布广泛，主要存在于细胞的溶酶体内，此外蛇毒及 某些微生物中亦有，可有催化甘油磷脂的第1位酯键断裂，产 物为脂肪酸和溶血磷脂2。 磷脂酶A2 普遍存在于动物各组织细胞膜及线粒体膜，能使甘油磷脂分 子中第2位酯键水解，产物为溶血磷脂1及其产物脂肪酸和甘油 磷酸胆碱或甘油磷酸乙醇胺等。 磷脂酶D 主要存在于植物，动物脑组织中亦有，催化磷脂分子中磷酸 与取代基团(如胆碱等)间的酯键，释放出取代基团。 磷脂酶A 乳状液型注射液中LPC产生的其他途径 磷脂的稳定性受pH值和温度的影响较大，只有在pH值为5.2时，磷脂乳化层最稳定，偏酸偏碱条件下，易水解以溶血磷脂乳状液形式存在 。 在乳剂注射液生产工艺中重要的一步为高压灭菌，因而极有可能在生产过程中就有部分磷脂转变为溶血磷脂，从而使乳剂注射液中溶血磷脂的指标超过正常值 溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，如LPC、 LPE、LPA等等）可破坏红细胞，使红细胞破裂而发生溶血，已清楚低浓度（2×10-4M）的溶血磷脂就能使胞膜溶解，更低的浓度则使红细胞的形状发生很大的改变，形成棘皮细胞。 日本长崎大学的科学家通过动物实验发现，吗啡和抗炎药物等无法抑制的慢性疼痛（也称为神经性疼痛，由神经受伤、疼痛感觉过敏引起，包括由癌症引起的疼痛、腰痛，患带状疱疹后的疼痛等）由溶血磷脂所致。 第二节溶血磷脂酸的病理生理研究 乳剂中大量溶血磷脂进入体内不仅易发生上述溶血、静脉炎等不良反应外，还将对人体产生其他病理影响，其中主要作用形式为LPA。 LPA不仅是磷脂代谢过程中的中间产物，而且还是一种细胞间信使。它对细胞的增殖、生长、分化及功能有极其重要的生物学意义，被认为是细胞增殖、迁移及存活的强有力的诱导剂，可诱导引发多种重大疾病。 LPA与缺血性心脏病 LPA 血小板激活 血小板聚集 动脉血栓 血小板应答 大量释放LPA 血液凝固 血管异常收缩 LPA与脑血管疾病 LPA具有明显的剂量信赖性的神经毒性作用，可诱导内源性ROS（活性氧簇）形成而发生氧化应激导致神经元凋亡。有研究表明LPA有破坏细胞膜磷脂层的特性。 LPA能引起海马神经元凋亡并通过血脑屏障进入中枢神经系统，作用于种类细胞，产生不同的病变效应：Tau蛋白异常磷酸化以及脑内皮细胞紧密连接通透性增加，使原来被阻隔在血脑屏障外的血液成分进入中枢神经系统，改变脑内微环境，长期生存在这种异常环境中的脑组织会发生各种病变[，导致包括高血压、缺血性脑血管病、Alzheimer病和血管性痴呆等多种疾病。 如果患者的LDL浓度很高，此时注射的药物中如含有大量溶血磷脂（在体内转变成LPA（修饰LDL）），则易使血管内皮损伤，启动AS斑块的形成，则会增大缺血性脑血管病的危险。 LPA与肾脏疾病 肾小球的系膜细胞增生是许多形式的肾脏疾病进展的主要特征，研究显示LPA与内皮素、血管紧张素Ⅱ一样具有生长因子活性，能激活MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶 ，可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成 ），引起系膜增殖，引发肾小球疾病。 LPA与肿瘤 LPA与卵巢癌的发生发展有关。LPA可引起癌细胞增殖。Sawada等试验发现，当LP