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FDA 《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍 审评四部审评七室 陈俊春 审校 I. 前言 本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请 （ANDA ）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内 容的申办者和/或申请者提供建议。本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满 足第 320 部分（21 CFR 320 ）所规定的对 BA 和 BE 的要求。该指导原则也适合于可用全 身暴露测量指标来确证 BA 和 BE 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或 鼻腔给药的制剂）。我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报 NDA 而在 IND 期 间进行的 BA 和 BE 研究，以及为申报 ANDA 而进行的 BE 研究和为在 NDA 和 ANDA 批准 后的某些变更而进行 BE 研究。 本指导原则对 2000 年 10 月份的指导原则进行了修订。我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA 测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生 物等效性研究的条件。本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。我们相信这些修订给 进行口服制剂 BA 和 BE 研究的申办者提供了明确的指导意见。 FDA 的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。相反，这些指导原则代 表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。 FDA 指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。 II. 背景 A. 总论 测定一个产品的 BA 和/或确定其 BE 的研究是支持 IND、NDA、ANDA 及其补充申请的重 要内容。作为口服制剂 IND 和 NDA 的一部分，BA 研究的重点是测定一种药物从口服制剂 中释放并进入作用部位的过程。BA 数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估 计。BA 一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全 身暴露情况，由此确证 BA。IND 期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为 随后 BE 研究的基准。 确定两种产品之间 BE 的研究对于 NDA 和 ANDA 申报中新产品批准前发生某些变更，以及 对 NDA 和 ANDA 批准后的某些变更非常重要。BE 研究中，申请者对一种受试制剂和一种 参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中 的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同( 参见 21 CFR 320.1(e) 和 320.23(b)) 。 BA 和 BE 研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。根据§ 314.94 条，要求提供 BE 信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。关于 BA 和 BE 的法规要 求在第 320 部分，该部分包括两个部分，A 部分是总论，B 部分有 18 节，包括了以下 BA/BE 的一般性要求： 提交 BA 和 BE 数据的要求(§ 320.21) 免做体内 BA 或 BE 研究的标准(§ 320.22) 确证体内 BA 或 BE 的依据 (§ 320.23) 确定 BA 或 BE 的证据的类型 (§ 320.24) 进行体内 BA 研究的指导原则(§ 320.25) 单剂量给药 BA 研究设计的指导原则(§ 320.26) 多剂量给药体内 BA 研究设计的指导原则(§ 320.27) BA 与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§ 320.28) 用于体内 BA 研究的分析方法 (§ 320.29) BA 和 BE 要求及 FDA 对方案审查方面的有关问题 (§ 320.30) 有关 IND 申请的规定的适用性 (§ 320.31) 确定和修订一个 BE 要求的程序(§ 320.32) 评价实际或潜在 BE 问题的标准和证据 (§ 320.33) 分批试验和 FDA 认证的规定(§ 320.34) 每批体外分批试验的规定(§ 320.35) BE 试验记录保存的规定(§ 320.36) BA 样本的保留(§ 320.38) BE 样本的保留 (§ 320.63) B. 生物利用度 在§