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生物材料学 第七章 药物控释系统及其载体材料 药物控释系统及其载体材料 缓控释制剂释药原理 缓控释制剂设计的影响因素 常用高分子材料在缓控释领域中的应用 磁靶向在缓控释领域中的应用 概述 药物剂型的发展历史： 第一代：膏丹丸散剂型； 第二代：片剂、注射剂和胶囊剂等剂型； 新一代：缓控释剂型、靶向剂型。 作用：提高药物疗效、降低药物毒副作用和减少药源性疾病。 缓控释制剂的特点: ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。 缓控释制剂的不足： ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 7-1 缓释、控释制剂释药原理 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。 （一）溶出原理 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小 （二）扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法： 1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度（延长药物释放时间） 5.制成植入剂（药效可达数月甚至数年） 6.制成乳剂（主要针对水溶性药物） （三）溶蚀与扩散、溶出结合 释药系统决大多数取决于溶出或扩散过程，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。 （四）渗透压原理 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+—药物 + X- 树脂+—X- + 药物- 树脂- —药物 + Y+ 树脂- -—Y+ + 药物+ 1. 理化因素 （1）剂量大小 一般0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 药物要有一定的油/水分配系数，代表穿越细胞膜的能力 （4）稳定性 如在胃中不稳定，延长、推迟释放 （1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢。吸收半衰期要小于制剂在胃肠停留时间，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收很低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。 缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效