癌治疗原理癌基因和非癌基因.docxVIP

癌治疗原理，癌基因与非癌基因（摘自丁香园）癌症是一个由共同标志物统一的不同遗传疾病组成的复杂的集合。本文中，我们将经典的标志物扩展到包括肿瘤生成的压力表现型。我们描述了一个癌基因和非癌基因依赖对这些标志作用和它们是如何通过压力致敏和压力过载来选择性杀伤癌细胞的概念结构。我们特别列举了一大类的非癌基因的证据，这些对癌细胞生存和有应用前景的药物靶点是必要的。最后我们讨论了治疗研究的前途并从理论上考虑癌症的正交联合治疗。当前癌症的研究状态在过去的二十年中，我们对癌症的发病机制有证据充分的进展。现在已经明确了癌症的形成是通过多步骤、多基因的进程，借此，癌细胞获得了一套共有的能力，包括无限制的增殖潜能，自给自足的生长信号，对抗增殖和凋亡指令的抗拒。进而，肿瘤的进展从周围的间质细胞得到支持，引起新生血管而带来营养和氧，逃避免疫监督，最终转移到远处器官(Hanahan and Weinberg, 2000)。这些表现性特征可能是由基因改变引起的，这包括了获得功能的变异，扩增，关键癌基因的过表达，失去功能的变异，删除和或关键抑癌基因的表观静止(Hahn and Weinberg, 2002)。癌细胞获得这些表现型大部分是通过再激活和修饰很多在发育过程中用过的已存在的正常细胞程序。这些程序控制如胚胎形成中的细胞增殖、迁徒、极性、凋亡和分化以及组织稳态的协调进程。与达尔文的理论相一致，癌症的形成是通过随机的变异和表观基因的改变，这些途径的改变随之而来的是细胞的克隆选择，经过正常是有害的事件导致生存和增殖。虽然许多癌基因和抑癌基因，如 PI3K, Ras, p53, PTEN, Rb, and p16INK4a，通常在癌细胞中有变异，通常明显地有大量的低频突变而导致肿瘤形成。确实，肿瘤测序项目的数据显示在肿瘤中存在差异惊人的变异。在一个研究中，Stratton和他的同事估计所有激酶的20%发生个体变异可以对肿瘤形成起到活化作用(Greenman et al., 2007)，虽然其他类型基因发生20%变异是否也会驱动肿瘤形成尚不好说。对多种癌症大规模的测序除了那些先前确定的变异靶点外没有再发现新的高频的变异(Cancer Genome Atlas Research Network, 2008; Ding et al., 2008; Jones et al., 2008; Parsons et al., 2008; Sjoblom et al., 2006; Wood et al., 2007)。相反，这些研究发现了每一种肿瘤包含了复杂的低频突变集合，这被认为能驱动癌症表现型。而且，不同癌症类型，如乳腺癌和结肠癌，所有体细胞突变显然是不同的。虽然在统计学上要求区别肿瘤的大量变异集合中无贡献的过路变异是有很多争议的，但可以明确的是，在不同起源的肿瘤中其变异方式有着巨大的复杂性和异质性。这个癌症中变异的复杂性引出一个治疗方面可怕问题：我们如何才能有效地治疗由这么多干扰导致的癌症？癌细胞有着广泛重新配线的基于恶性表现型的生长和生存途径。这样，成功治疗的关键是鉴别在癌基因网络中的重要功能性节点，对它的抑制将导致系统性失败，也就是可通过凋亡，坏死，衰老或分化休止肿瘤形成。进而，攻击这些节点的治疗药物必须有足够大的治疗窗，从而能杀死肿瘤细胞而分出正常细胞。借用从酵母和苍蝇的遗传分析的名词，治疗药物必须组成对癌症基因型/表现型的“综合致死”(Kaelin, 2005). 在某些情况下，特定药物能出现与综合致死相似的基因型依赖的致死，而不直接抑制特定的蛋白质。今天癌症治疗的两个中坚力量-化疗和放疗-它们开发了增强DNA损伤的敏感性的药物实例。尽量我们所有的知识仍然无法在分子水平上明确为什么这些药物能选择性杀伤肿瘤，相反地也不能解释为什么失败。靶向治疗的目标是攻击未知的癌基因背景，它提供了精密的综合杀伤的例子。如果应用合适的话，这些治疗可能比化疗及放疗更有效。新增的标志：癌的压力表现型虽然没有一个简单的方法来预知那一个蛋白质将成为癌生成药物靶向的节点，多个研究指向溶液，包括最近从系统水平上理解癌的研究。从基因点来看，理解以下问题是很重要的，在癌基因组中观察到的过多的变异可能是起初一套导致恶性表现型的结果。癌症治疗的目的，不是转变它们的性质就是以肿瘤特异相关为靶向。更好的联合应用相关的小量的药物。这样我们需要全盘地理解这些标志的本质。除了Hanahan and Weinberg2000年 (Hanahan and Weinberg, 2000)提出的在外部环境中启动生存与增殖的6个标志外(Figure 1, top)，加上2008年Kroemer and Pouyssegur提出的逃避免疫临督(Kroemer and Pouyssegur, 2008) (Figure 1