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肺癌临床研究终点选择的新启示 PP-GC-CN-0205 胡 洁 复旦大学附属中山医院 我们为什么需要研究终点？ 研究终点是估算样本大小的基础 研究终点是文章的结论 研究终点证明假说 预防研究 辅助治疗研究 生物标志物研究 治疗研究 事件发生率 无病生存期 敏感性 缓解率 总生存期 至复发时间 特异性 无进展生存期 死亡率 总生存期 一致率 生活质量 毒性 总生存期 有哪些终点 ? 预防研究 筛查(早期检查) 化学预防 事件发生率: 风险人群中每人年事件发生的比例 总生存期: 自诊断至死亡的时间 死亡率: 所有原因所致的死亡数的比例(或尤其是肺癌所致) 预防研究的分类 哪个可成为筛查研究的研究终点？ 筛查的目标 肿瘤的早期诊断 增加生存期 降低死亡率 改变疾病自然发展过程 事件发生率 分别采用对照事件率(CER)和实验事件率(EER)代表对照组和实验组患者的事件发生率。 事件发生 无事件发生 筛查 A B 无筛查 C D EER= A/（A+B） CER=C/（C+D） 预防研究中可采用OS作为主要终点吗 ? 前导时间偏倚 时间长度偏倚 死亡率 死亡率为特定人群的死亡数，按人群大小表示(如每年每100,00人或每100,000 人) 死亡率 筛查 A/100,000人/年 无筛查 B/100,000人/年 以死亡率为研究终点的筛查研究发表在《新英格兰杂志》 预防研究 辅助治疗研究 生物标志物研究 治疗研究 事件发生率 无病生存期 敏感性 缓解率 总生存期 至复发时间 特异性 无进展生存期 死亡率 总生存期 一致率 生活质量 毒性 总生存期 辅助治疗研究有哪些终点 ? DFS是指：肿瘤初始治疗结束后患者无肿瘤相关症状或体征生存的时间。 临床研究中，无病生存期用以评估一种新方法的疗效。亦称为无复发生存 期或者RFS。 National Cancer Institute DFS: 随访频率 如何确认肿瘤未复发? 42 45 48 DFS 对OS的影响 中位 DFS 辅助治疗A 辅助治疗B 3 6 9 12 中位 DFS 中位 OS 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 治疗与预后的区别 15 18 21 24 27 30 33 36 39 治疗与预后的区别 (n=59) 安慰剂 (N=161) 随机分层因素: 组织学, 分期, 既往辅助化疗, EGFR FISH状态, 吸烟史, 国别 (n=102) 厄洛替尼150mg/day (n=79) 至多4周期含铂双药方案化疗 肿瘤标本 EGFR 突变阳性 90 d 180 d (n=82) 无辅助化疗 2:1 IB–IIIA期NSCLC 完全切除术后 影像学评估: 治疗期间每3个月，长期随访每年复查 主要研究终点: 无病生存期(DFS) 次要研究终点: OS; del19/L858R (EGFR M+)患者的DFS 和OS 2 yr treatment period RADIANT研究：EGFR突变亚组设计 Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501. Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501. EGFR阳性DFS的敏感性分析 HR[95%CI]; W-test P值 未校正 0.61[0.38,0.98]; 0.041* 多变量COX分析** 对所选因素进行校正*** 0.60[0.36,0.98]; 0.041* 仅对疾病分期进行校正 0.67[0.41,1.09]; 0.106 *探索性分析，无统计学显著性差异；**本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC ***包括分期(IB/II/IIIA)，辅助化疗(是vs.否)，肿瘤大小(40vs.40mm)、 EGFR突变类型(del19vs.L858R)、性别(65岁 vs. 65岁)和不吸烟(是vs.否) RADIANT研究：EGFR突变亚组的DFS 0 6 1 2 1 8 4 8 5 4 6 0 6 6 0 . 0 0 . 1 0 . 2 0 . 3 0 . 4 0 . 5 0 . 9 0 . 8 0 . 7 0 . 6 1 . 0 2 4 3 0 3 6 4 2 O v e ra ll S u rv iv a l ( M o n th s ) 总生存率 厄洛替尼片 安慰剂 P la c e b o ( 1 3 e v e n ts ) M e d ia n : n o t re a c h e d E