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第6章 解痉药及肌肉松弛药 1921 Loewi：发现化学递质（ACh） 蛙心灌流实验表明，神经并不直接作用于肌肉，而是通过释放化学物质来起作用，一号心脏的迷走神经受刺激时产生了某些物质，它们溶解在盐水里，对二号心脏产生了作用。 6.1 解痉药 定义：为M胆碱受体拮抗剂，是一类能阻断乙酰胆碱(Ach)与胆碱受体结合，从而拮抗乙酰胆碱作用的药物，其作用相当于胆碱能神经的功能被抑制。 作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌和括约肌平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类：颠茄生物碱、合成解痉药 临床应用 氢溴酸东莨菪碱 理化性质 1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。 2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。P95 3）显托烷生物碱类鉴别反应。  樟柳碱 从唐古特山莨菪植物中分离的有效成分，左旋光性。 具有解痉、平喘、抗震颤、散瞳作用，用于治疗血管性头痛、眼底疾病、震颤麻痹、支气管哮喘、晕动症、有机磷中毒等 二、 合成解痉药 颠茄生物碱对于受体的选择性不高，药理作用广泛，副作用多，对颠茄生物碱进行改造，增强选择性，减少副作用。 分为半合成解痉药和全合成解痉药 2、全合成解痉药 托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” Atropine 的酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。根据这一思路，通过基团变换，设计合成了多种季铵类和叔胺类抗胆碱药。 对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类。 前两类药物例如溴丙胺太林为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。 后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐酸苯海索，用于治疗帕金森氏病。 盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride） 其它药物 取代乙酸氨基醇酯类（P98，6-1）：盐酸贝那替嗪、盐酸羟苄利明） 氨基酰胺类（P99，6-2）：地美戊胺 氨基醇类（P99，6-3）：曲地氯胺 氨基醚类（P100，6-4）：奥芬那群枸橼酸盐 6.2 肌肉松弛药 按作用部位分：外周性和中枢性两类 外周性肌松药为N胆碱受体拮抗剂，选择性作用于神经肌肉接头处的N2受体，使骨骼肌松弛，用于辅助麻醉。 中枢性肌松药通过阻滞中枢内的中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛，起到解痉镇痛作用。 肌肉松弛药按作用机理分为非去极化型肌松药和去极化型肌松药。 泮库溴铵 泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。 此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年Pancuronium Bromide进入临床。之后此类药物陆续有新药问世。 支气管 胃肠道 东莨菪碱的半合成类似物 丁溴东莨菪碱 (1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物 在水中和氯仿中易溶，乙醇中略溶 显莨菪酸的特征 反应 为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。 口服不吸收，肌注或静注给药。 阿托品 乙酰胆碱 化学名：1-环己基-1-苯基-3（1-哌啶基）-1-丙醇盐酸盐 氨基醇类M胆碱受体拮抗剂，脂溶性大，进入中枢起抗胆碱作用。 治疗震颤麻痹，抗帕金森病的二线药物。 溴丙胺太林 酯键：水解 季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小 主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 遇酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光 呫吨酸钠 3、解痉药的构效关系 氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构” 1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环 2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH。 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。 4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好。 5.环取代基到氨基氮原子之间的距