第2次课生化天然产物化学(研究方法).ppt

天然产物化学 chemistry of natural product 第二讲 天然药物研究与开发 一、天然药物的研究开发程序 二、天然药物中生物活性成分的研究方法 三、我国中药、天然药物化学研究存在的主要问题。 一、天然药物的研究开发程序 （一）从天然药物或中药中开发新药的五种形式： 经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学的筛选研究，发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。 已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。 3. 在不明确有效成分的基础上，将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药，或将现有新药改变剂型。 4. 在基本上搞清了有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发成新药。 5. 通过天然药物或中药中的有效成分或生物活性成分的研究，从中发现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的活性单体即先导化合物。 什么叫先导化合物呢? 有一定的生物活性，但因其活性不够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的具有潜在药用价值的化合物。 （二）天然物药品（一类新药）的开发研究过程：临床前→临床→试生产 活性跟踪指导下的活性成分(结构新颖和作用机制新颖)的提取分离与结构鉴定将是天然产物化学研究的主要形式。 选定研究对象→收集资料→筛选活性→有活性者跟踪分离得单体或活性部位→确认结构→动物试验（药效、毒性、药代） → 申报临床研究→临床研究（1、2期） →申请新药证书及生产批文号→试生产（3期） →正式生产。（原料供应保障研究、制剂工业化研究。需10~15年时间、1.5~2.5亿美元） 二、天然药物中生物活性成分的研究方法 （一）天然药物及中药中原生生物活性成分的研究: 通过调研或广泛筛选需要开发的天然药物。 根据原料药中化学成分的性质将其粗分成几个部分，通过活性测试确定有效部位。 在活性测试指导下，采用各种色谱方法和其它方法对活性部位进行跟踪分离，最终得到活性成分。 根据理化性质和波谱数据确定单体的化学结构，进行活性评价。 对有开发价值的化合物进行结构修饰和构效关系的研究，进而将其按国际惯例开发成创新药物。 从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否从天然药物或中药中分离得到有药用价值或潜在药用价值的活性化合物； 中药是创新药物及其先导化合物的重要来源。 基于高通量活性筛选跟踪的活性成分研究 （二）天然药物及中药中前体活性成分的研究 有些中药中的化学成分本身并无生物活性，但经体内代谢后所产生的代谢产物具有很强的生物活性（前体药物prodrug）； 例如：秦皮素 → 3,4-二羟基苯丙酸（抗菌）（体内代谢） （三）血清药化学和血清药理学 除了治疗消化道系统或某些特殊的成分，通常天然药物中成分只有吸收入血后才能发挥药效。 目前进展就较慢，原因如下： 不同化学成分在天然药物中含量相差巨大（百分之几至百万分之几）； 不同化学成分与血浆蛋白结合率不同； 同一成分在不同时间在血中含量不同（吸收入血成分很快被代谢、分布、排泄）； 天然药物成分在动物体内难以积累到足量样品； 结构测定方法有限，多数只能依靠LC-MS。 （六）天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题: 创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统工程, 涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。（1个创新药物需 10～12年，耗资2～3亿美元；但年销售额可达百亿美元） 创新药物与活性化合物是两码事（体内药效、毒性、临床疗效、制剂、吸收、分布、代谢、排泄、原料、成本、市场）。 要注重知识产权的保护（活性部位或活性单体）。 五、我国中药、天然药物化学研究存在的六个主要问题。 一些研究者只是单纯进行化学研究，满足于发现一些新化合物发表文章，对活性则极不重视，很少有人进行活性成分研究。 活性成分研究的思路和方法不当。 化学家与生物学家相互脱节。 未能重视中医药的传统经验。 多采用西医哲学思想研究中药。 从中药或天然药物中得到的活性成分，往往未做进一步的结构修饰或者结构改造，并就结构-活性相关问题进行深入探讨，对创新药物的贡献不大。研究成果也未能更好地用于指导中药制剂的标准化、规范化，对推动中药现代化起的作用不大。 -----姚新生院士 (China Pharmacy 2001,12(7): 415 新药研发的关键技术 1、有效成分或有效部位纯化技术 色谱技术：大孔吸附树脂、离子交换、聚酰胺、反相硅胶、葡聚糖凝胶、液滴逆流、高速逆流 超临界流体萃取 分子蒸馏 膜分离 结晶 2、有效部位定量分析 总成分的定量分析 有效成分或指标性